08. DERMATOSIS VESICULOSAS Y AMPOLLOSAS


Autores. Dres Camila Cortés, Josep M Fernández-Armenteros, Josep M Casanova


Enfermedades ampollosas agudas: 1. Eritema polimorfo, 2. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica  Dermatosis ampollosas crónicas autoinmunes: 1. Intraepidérmicas  (1a. Pénfigo vulgar. Tratamiento del pénfigo vulgar, 1b. Pénfigo vegetante, 1c. Pénfigo foliáceo, 1d. Pénfigo eritematoso o seborreico, 1d. Pénfigo herpetiforme, 1e. Pénfigo por IgA, 1f. Pénfigo paraneoplásico) 2. Subepidérmicas: 2a. Penfigoide (2a1. Penfigoide ampolloso. Tratamiento del penfigoide ampollloso, 2a2. Penfigoide gestacional, 2a3. Penfigoide de mucosas o cicatricial);  2b. Dermatitis herpetiforme. Tratamiento de la dermatitis herpetiforme, 2c. Dermatosis por IgA lineal del adulto y Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI), 2d. Epidermolisis ampollosa adquirida, 2e. Lupus eritematoso ampolloso, 2f. Liquen plano-penfigoide Dermatosis ampollosas congénitas: 1. Epidermólisis ampollosas hereditarias (1a. Epidermolisis ampollosa simple, 1b. Epidermólisis ampollosa juntural, letal o tipo Herlitz, 1c. Epidermolisis ampollosa distrófica, 1d. Tratamiento de las epidermólisis ampollosas hereditarias); 2. Pénfigo benigno familiar. Tratamiento del pénfigo benigno familiar

 


-Las vesículas y las ampollas son lesiones elementales de contenido líquido. Se producen como consecuencia de una solución de continuidad dentro de la epidermis (intraepidérmicas) o inmediatamente por debajo de ella (subepidérmicas), debido a la formación y retención de exudados.

-Cuando miden menos de 0,5 cm se denominan vesículas. Tienen inicialmente contenido claro, cristalino, pero con facilidad se trasforman en pústulas. En su evolución pueden romperse dejando erosiones o secarse formando costras. En muchas ocasiones se mezclan todo este tipo de lesiones en la exploración de la misma enfermedad.

-Cuando miden más de 0.5 cm se conocen como ampollas. Si son muy grandes se denominan flictenas. Ambas, cuando se rompen, dejan grandes erosiones que se recubren de costras.

-Las vesículas y las ampollas pueden formarse por diversos mecanismos:

1) Por inflamación dermo-epidérmica superficial, que produce un acúmulo de fluido en la epidermis por edema intercelular, como ocurre en las dermatitis o eccemas; la vesícula resultante será intraepidérmica. El edema intercelular que da lugar a la vesícula se denomina espongiosis.

2) Por necrosis de las células epidérmicas, como ocurre en las quemaduras de primer grado o en determinadas reacciones a fármacos como el síndrome de Stevens-Jonhson y el síndrome de Lyell. La necrosis produce un barrillo celular que es sustituido por líquido proveniente de la inflamación y el edema, dando lugar a una ampolla intraepidérmica.

3) Por citólisis de queratinocitos, como en la infección por virus herpes (simple y varicela-zóster) que produce inclusiones intranucleares y edema intracelular con pérdida de la adhesión intercelular, lo cual origina acantólisis y se forma la ampolla intraepidérmica.

4) Por mecanismos autoinmunes que dan lugar a la formación de autoanticuerpos contra las estructuras de unión de los queratinocitos entre sí (desmosomas), como en el pénfigo. La debilidad de los puentes intercelulares produce una dehiscencia de los queratinocitos, que quedan flotando en el interior de la ampolla y adoptan una morfología redondeada, fenómeno que se conoce como acantólisis.

5) Si los autoanticuerpos se dirigen contra estructuras de unión de los queratinocitos basales a la membrana basal (hemidesmosomas) se producirá una hendidura subepidérmica, como ocurre en el penfigoide.

6) Por mutaciones en los genes que diseñan las estructuras de cohesión de la piel, ya sea a nivel intraepidérmico (genes de queratinas que forman el citoesqueleto celular), o de los hemidesmosomas, que dan lugar a las epidermólisis ampollosas, en las que se producen erosiones y ampollas por traumatismos mínimos como el roce.

-Según su localización histológica las ampollas pueden ser intraepidérmicas o subepidérmicas. Las ampollas intraepidérmicas son flácidas, se rompen con facilidad y, si las presionamos, el líquido diseca la piel sana vecina (signo de Nickolsky +). Las ampollas subepidérmicas son tensas, tardan más en romperse que las intraepidérmicas y el signo de Nickolsky es negativo.

-Según su curso clínico podemos dividir las dermatosis ampollosas en agudas, cuando su duración es inferior a 4-6 semanas y crónicas cuando es superior. Las dermatosis vesículo-ampollosas agudas son, con diferencia, las más frecuentes. Suelen estar causadas por infecciones o por mecanismos tóxico-inmunes. Entre las de causa infecciosa destacamos el impétigo ampolloso estafilocócico y las infecciones por virus herpes (simple o varicela-zóster). Entre las provocadas por un mecanismo tóxico-inmune, distinguimos los eccemas agudos y las reacciones ampollosas a picaduras de insectos como comunes. Todas estas dermatosis se tratan en otros capítulos. Además, se deben incluir dentro del capítulo de dermatosis vesículo-ampollosas agudas el grupo del eritema exudativo multiforme, el síndrome de Stevens Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que discutiremos en el presente tema. Trataremos igualmente aquí las dermatosis ampollosas crónicas, que suelen estar producidas por mecanismos autoinmunes, por autoanticuerpos que debilitan y destruyen las cadherinas, que son las moléculas que mantienen la cohesión intraepidérmica y fijan la epidermis a la membrana basal. Forman parte de estas entidades los pénfigos, los penfigoides y la dermatitis herpetiforme. También se pueden producir por alteraciones genéticas que causan déficits estructurales de los mecanismos de unión de la piel como ocurre en las epidermolisis ampollosas y en el pénfigo benigno familiar.


ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AGUDAS

1. Eritema exudativo multiforme o polimorfo

-Es una afección aguda mediada por el sistema inmunitario.

-Distintos factores, incluyendo infecciones y medicamentos se han relacionado con su aparición. Las infecciones (víricas, bacterianas o por hongos) representan aproximadamente el 90% de los casos, siendo el virus herpes simple el desencadenante más frecuente. Además del herpes simple, la infección por Mycoplasma pneumoniae es otra causa importante, particularmente en niños, en los que también se han descrito casos de eritema polimorfo postvacunal (Larquey M, 2016).

-En un estudio sobre 26 niños con eritema polimorfo recurrente se comprobó era más frecuente en varones (62%), que más de un tercio de los casos requirieron hospitalización, que en el 65% de los casos se detectaba virus herpes simple en las lesiones y que en un 31% se consiguió que las lesiones remitieran con un tratamiento supresor con valaciclovir (Heinze A, 2018).

-La incidencia es desconocida. Se presenta con mayor frecuencia en adultos jóvenes entre los 20 y 40 años de edad y muestra un ligero predominio masculino. Los niños y los adultos mayores también pueden verse afectados.

-El término multiforme o polimorfo hace referencia a la variabilidad en la morfología de las lesiones entre distintos pacientes, aunque la mayoría de las lesiones son similares en un mismo paciente.

-La lesión patognomónica es la lesión “en diana”. Está compuesta por 2 o 3 anillos concéntricos con un centro más oscuro, causado por la necrosis de queratinocitos, rodeada por un borde eritematoso pálido y un halo periférico eritematoso de mayor intensidad. Sobre la zona central de necrosis no es raro que en algunas lesiones puedan formarse vesículas. Generalmente se distribuye de forma simétrica en las zonas acras y superficies extensoras de las extremidades superiores, aunque puede afectar cualquier localización, en una extensión centrífuga de la enfermedad (Trayes KP, 2019).

-Las lesiones cutáneas pueden ser asintomáticas, pero no es raro que los pacientes experimenten prurito, escozor y en algunos casos dolor.

-Con frecuencia puede haber afectación de mucosas, siendo la mucosa oral la más afectada, en aproximadamente el 70% de los pacientes.

-El curso clínico suele ser autolimitado y la dermatosis se autoresuelve en 4-6 semanas sin secuelas significativas. Sin embargo, en una minoría de casos la enfermedad es recurrente, especialmente en relación a la infección por virus herpes simple, que en muchas ocasiones precede en unos 10-15 días la aparición de la erupción.

-La biopsia muestra un infiltrado linfocítico perivascular e intersticial, espongiosis, exocitosis de linfocitos, degeneración vacuolar de células basales y queratinocitos necróticos dispersos.



Eritema multiforme L51.9; erupción formada por lesiones eritematosas circulares con vesícula central; lesiones en diana


Eritema polimorfo o multiforme L51.9; erupción formada por lesiones anulares con 3 anillos concéntricos "en diana"  localizadas en las manos  (zonas acras)


Eritema multiforme L51.9; erupción formada por lesiones en diana en zonas acras (palma de manos)


Eritema multiforme L51.9; erupción formada por lesiones eritematosas circulares con vesícula central; lesiones en diana


Eritema polimorfo o multiforme L51.9; erupción formada por lesiones anulares con 3 anillos concéntricos "en diana"  localizadas en las rodillas

Tratamiento

-Es sintomático. Habitualmente se utilizan antihistamínicos sistémicos para frenar la fase inicial de la inflamación y aliviar el prurito.

-En los casos recidivantes asociados a virus del herpes simple puede ser útil la profilaxis durante 6-12 meses con aciclovir (o valaciclovir o famciclovir) oral.


2. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

-Son reacciones mucocutáneas graves, comúnmente desencadenadas por medicamentos y que se caracterizan por necrosis extensa y despegamiento de la epidermis.

-Las mucosas se afectan en más del 90% de los pacientes, generalmente en dos o más sitios distintos (ocular, oral y genital).

-El síndrome de Stevens-Johnson y el síndrome de Lyell se consideran un continuo de la misma enfermedad. Principalmente se distinguen por el porcentaje de superficie corporal afectada. En el primero el despegamiento de la piel es de menos del 10% de la superficie corporal mientras que en la necrólisis epidérmica tóxica el desprendimiento es superior al 30%. Cuando se afecta entre un 10 y un 30% se consideran formas indeterminadas.

-Los fármacos que se relacionan con mayor frecuencia con estos procesos son los antiinflamatorios no esteroidales, alopurinol, anticonvulsivantes y penicilinas. Unos pocos casos están en relación con infecciones bacterianas, especialmente por Mycoplasma pneumoniae o Yersinia y de forma ocasional se han descrito casos desencadenados por infecciones víricas, micóticas, vacunas y tratamientos radioterápicos.

-Las estimaciones de incidencia para el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica varían de 2 a 7 casos por millón de personas por año (Yang MS; 2016). La incidencia es mucho mayor entre los individuos infectados por el virus de inmunodeficiencia humana y los pacientes con cáncer activo que en la población general.

-Puede ocurrir a cualquier edad y es más común en mujeres que en hombres, con una proporción de hombres a mujeres de aproximadamente 1:2 (Sekula P, 2013).

-La tasa de mortalidad es del 30% (varía desde el 10% en el síndrome de Stevens-Johnson hasta el 50% en la necrólisis epidérmica tóxica).

-Se inicia con pródromos de 1 a 7 días de duración caracterizado por fiebre, malestar general y odinofagia que pueden semejar un síndrome gripal. Posteriormente aparecen las lesiones cutáneas que progresan desde máculo-placas hasta dianas atípicas (no hay 3 anillos concéntricos) en las que se forman vesículas que por confluencia originan grandes ampollas, las que al romperse dejan extensas áreas de piel denudada. El signo de Nickolsky es positivo. Las lesiones mucosas son graves y afectan principalmente la mucosa oral (90%), ocular (80%) y genital. Las lesiones orales producen intenso dolor que dificulta la alimentación. La afectación ocular ocasiona una conjuntivitis purulenta intensa con frecuentes ulceraciones corneales, uveítis e incluso ceguera por la formación de sinequias, mientras que las lesiones genitales producen balanitis y vulvovaginitis que pueden ocasionar retención urinaria.

-En la analítica es frecuente encontrar anemia y linfopenia. La neutropenia está presente en aproximadamente un tercio de los pacientes y se correlaciona con un pronóstico desfavorable. En los casos más graves se puede observar hipoalbuminemia, alteración electrolítica y aumento del nitrógeno ureico. Un nitrógeno ureico mayor de 100 g/dl y una glucosa sérica mayor de 140 g/dl se consideran marcadores de la gravedad (Bastuji-Garin S, 2010). En aproximadamente la mitad de los pacientes con necrólisis epidérmica tóxica se presentan elevaciones leves en los niveles séricos de aminotransferasa (dos a tres veces el valor normal), mientras que la hepatitis manifiesta ocurre en aproximadamente el 10%.

-La histología es similar al eritema multiforme. Sin embargo, destaca la importante necrosis de queratinocitos, que va desde la necrosis parcial hasta la necrosis de espesor total de la epidermis. En las lesiones tempranas, los queratinocitos apoptóticos se encuentran dispersos en la capa basal de la epidermis mientras que en la dermis superficial se observa un infiltrado inflamatorio linfohistiocítico, perivascular, que contiene una cantidad variable de eosinófilos.



Síndrome de Stevens-Johson L51.3; erupción centrífuga; lesiones similares a dianas, afectación de tronco y piernas


Síndrome de Stevens-Johson L51.3; erupción centrífuga; máculas de centro eritematoso oscuro rodeadas de un halo rosado en las piernas


Síndrome de Stevens-Johnson L51.3; erosiones en labios y mucosa oral


Síndrome de Stevens-Johnson L51.3; erosiones y costras hemorrágicas en labios y mucosa oral


Síndrome de Stevens-Johnson L51.3; erosiones en mucosa del prepucio y del glande


Síndrome de Stevens-Johson L51.3; ampollas flácidas sobre piel eritematosa en un brazo. Afectación de menos del 10% de la superficie corporal


Síndrome de Stevens-Johson L51.3; ampollas flácidas sobre piel eritematosa en hipogastrio. Afectación de menos del 10% de la superficie corporal


Necrolisis epidermica tóxica L51.2; síndrome de Lyell; eritema facial y generalizado, erosiones y costras en mucosa oral


Necrólisis epidérmica tóxica L51.2; síndrome de Lyell; erosiones y costras en labios y mucosa oral


Necrolisis epidermica tóxica L51.2; síndrome de Lyell; máculas eritematosas, erosiones,  ampollas y coostras; distribución generalizada


Necrolisis epidermica tóxica L51.2; síndrome de Lyell; máculas eritematosas y erosiones por despegamiento epitelial en sábana que afectan más del 30% de la superficie corporal


Necrolisis epidermica tóxica L51.2; síndrome de Lyell; máculas eritematosas y erosiones por despegamiento epidérmico en sábana; distribución generalizada

Tratamiento

-Es importante identificar y retirar inmediatamente los posibles fármacos desencadenantes. El manejo debe realizarse en el medio hospitalario y consiste básicamente en medidas de soporte. Este debe incluir cuidado de erosiones y heridas, con el fin de evitar infecciones, y tratamiento antibiótico precoz en caso que se requiera (tras realizar cultivos cutáneos y hemocultivos), manejo hidroelectrolítico, soporte nutricional y cuidado ocular precoz para evitar secuelas.

-Respecto al tratamiento farmacológico, el papel de los corticoides sistémicos es incierto. Sin embargo, existe evidencia creciente de que la ciclosporina puede disminuir la progresión de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, en ausencia de toxicidad significativa (Zimmermann S, 2017).


DERMATOSIS AMPOLLOSAS CRÓNICAS

-Suelen estar producidas por mecanismos autoinmunes o, mucho más raramente, por algún déficit congénito de las estructuras de la región de la unión dermo-epidérmica.

Enfermedades ampollosas crónicas autoinmunes

-Están producidas por autoanticuerpos contra alguna de las moléculas que conforman el sistema cohesivo cutáneo. Suelen subdividirse en dos grandes grupos en función del nivel donde se forman las ampollas en la piel. Cuando se producen en el interior de la epidermis las enfermedades reciben el nombre de pénfigos y, si las ampollas se forman por debajo de la epidermis, reciben el nombre genérico de enfermedades ampollosas subepidérmicas.


1. Enfermedades ampollosas autoinmunes intraepidérmicas: Pénfigos

-Los pénfigos son un grupo de enfermedades que afectan la piel y las membranas mucosas. Se caracterizan por la producción de autoanticuerpos patógenos dirigidos contra diferentes proteínas de los desmosomas, el cemento intercelular que une los queratinocitos entre sí.


1a. Pénfigo Vulgar

-Es la forma más frecuente y grave y representa hasta un 70% de este grupo (Joly P, 2011). Se produce por autoanticuerpos de tipo IgG que actúan contra las glucoproteínas desmosómicas desmogleína 1 y desmogleína 3 (DSG-1 y 3), de la familia de las caderinas (moléculas de adhesión intercelular). Estas moléculas son las responsables de mantener la adherencia intercelular del epitelio escamoso estratificado de la piel y las mucosas.

-La incidencia es variable, entre 1,5 y 2,5 casos nuevos por millón de habitantes y año. Es mayor entre judíos ashkenazi (1,6 por 100.000 habitantes).

-La edad de aparición oscila entre los 50 y los 60 años, aunque puede verse también en niños y ancianos.

-La lesión primaria característica es una ampolla flácida que puede aparecer sobre piel normal o sobre una base eritematosa. Las ampollas se rompen fácilmente y dejan grandes áreas de piel erosionada, que posteriormente se recubren de costras hemorrágicas, con poca o ninguna tendencia a la curación espontánea.

-Suele iniciarse en el cuero cabelludo, donde se cubren rápidamente de costras que no curan, apareciendo posteriormente en troco y los pliegues. En su evolución pueden llegar casi a generalizarse en pocas semanas.

-En prácticamente todos los casos se observan erosiones en las mucosas. En más del 50% de los pacientes las lesiones en la mucosa oral son la primera manifestación de la enfermedad.

-Las lesiones que regresan pueden dejar una mácula hiperpigmentada, pero no cicatrices. El signo de Nickolsky es positivo.



Pénfigo vulgar L10; erosiones y costras en cuero cabelludo de evolución tórpida


Pénfigo vulgar L10; erosiones y costras en cuero cabelludo de evolución tórpida


Penfigo vulgar L10; erosiones tórpidas en mucosa del paladar


Penfigo vulgar L10; erosiones en mucosa de las encías. Gingivitis descamativa


Pénfigo vulgar L10; erosiones y costras de evolución tórpida en cara anterior de tronco


Pénfigo vulgar L10; despegamiento en lámina, erosiones extensas y costras de evolución tórpida en región submamaria


Penfigo vulgar L10; ampollas a tensión y erosiones en ingles y raíz de muslos


Pénfigo vulgar L10; erosiones y costras hemorrágicas de evolución tórpida en cara anterior de tronco y cuello


Penfigo vulgar L10; erosiones extensas en tórax y brazos de evolución tórpida

-La histología muestra una rotura o hendidura suprabasal con acantólisis. El suelo de la ampolla está formado por una fila de células basales que adoptan un patrón en “hilera de lápidas sepulcrales”. En la inmunofluorescencia directa se observa depósito de IgG en el espacio intercelular hasta en el 90% de los casos, y de C3 en el 30 a 50%, en un patrón llamado en “panal de abeja”, porque la inmunofluorescencia rodea los queratinocitos. En el 80-90% de los casos se detectan autoanticuerpos circulantes anti-DSG-1 y anti-DSG-3 de tipo IgG que se relacionan con la actividad de la enfermedad.



Pénfigo vulgar, estudio histológico L10; ampolla intraepidérmica, por hendidura suprabasal con acantólisis. Queratinocitos basales en lápida de cementerio


Pénfigo vulgar, inmunofluorescencia directa L10; depósitos de IgG rodeando los quedatinocitos, imagen en panal de abeja

Tratamiento

-Sin tratamiento adecuado, la evolución de la mayoría de casos es fatal, por la pérdida de la función de barrera de la piel, lo que origina una gran pérdida de fluidos y electrolitos y sobreinfecciones y sepsis.

-El tratamiento de primera línea son los corticoides sistémicos. Se empieza con prednisona (PRD) oral a unas dosis de 1-2 mg/kg/día (0,5 mg para los casos leves) según la gravedad inicial, que se mantiene hasta conseguir la remisión de la actividad de la enfermedad (cese del dolor y de la aparición de nuevas ampollas), momento en el cual se van reduciendo lentamente (5-10 mg cada 2 semanas, hasta llegar a los 20 mg y posteriormente 2-5 mg cada 2-4 semanas hasta los 10 mg. Si no se obtiene mejoría con las dosis iniciales se incrementan un 50-100% las dosis semanalmente (Popescu IA, 2019). Ahora bien, no hay evidencia clara que sirva de guía para determinar la dosificación ni la duración exacta del tratamiento, al tiempo que existe una gran preocupación sobre los efectos secundarios graves (grado 3 y 4) de los mismos a largo plazo. Por ello casi siempre se introduce una terapia coadyuvante con el fin de facilitar la reducción de las dosis acumuladas de corticoides.

-Los fármacos utilizados hasta ahora para este fin solían ser inmunosupresores como la azatioprina, a unas dosis de 1-2 mg/kg/día, o el metotrexato, de 15 a 20 mg/semanales o micofenolato mofetilo 2-3 gr/d, para mejorar el control a largo plazo de la enfermedad y como fármacos ahorradores de corticoides. Estos fármacos se mantenían durante 1 o 2 años pasados los cuales se intentan suspender paulatinamente.

-En los últimos años está ganando protagonismo el rituximab (RTX) con esta finalidad. RTX es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el receptor CD-20 situado en la superficie de las células B, que se administra por vía endovenosa. Se ha convertido el tratamiento de primera elección de algunas neoplasias hematológicas de estirpe B como el linfoma folicular, el linfoma anaplásico de células B difuso, la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de las células del manto (Salles G, 2017). También se emplea en determinadas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, las vasculitis asociadas a ANCA, la esclerodermia sistémica, el síndrome de Sjögren y el lupus eritematoso sistémico, ya que causa una depleción de las células B con la consiguiente reducción de la síntesis de los autoanticuerpos patogénicos. (Schioppo T, 2017). En el pénfigo, se comenzó a usar como alternativa para el tratamiento de los casos recalcitrantes o con recidiva precoz. Actualmente existen estudios que evidencian que pueden ser el tratamiento primera elección en los casos de pénfigo moderado y severo, combinado con un régimen corto de prednisona, obteniéndose con este régimen unas tasas de respuesta completa (RC) 3 veces superiores a las de la prednisona sola y una reducción a la mitad de recidivas, con una tasa menor de efectos adversos graves (grado 3 y 4) de los corticoides (Hebert V, 2018; Frampton JE, 2020). Estos datos se basan en el ensayo Ritux 3, un estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico, que comparó el tratamiento estándar de PRD oral sola (1-1,5 mg/kg/día y reducir las dosis durante 12-18 meses) vs RTX 1000 mg e.v. los días 0 y 14, y 500 mg los meses 12 y 18, combinados con un régimen corto de PRD (0,5-1 mg/kg/día y reducir durante un plazo de 3-6 meses) (régimen RTX más PRD), con 3 años de seguimiento, en el que se incluyeron 91 pacientes. Al final del segundo año, el 89% de los pacientes que recibieron RTX más PRD estaban en RC sin tratamiento vs el 34% de los que recibieron PRD sola (p<0·0001), con menos efectos adversos (EA) graves (grado 3-4): con PRD 53 EA graves en 29 pacientes; media 1,2, mientras que con RTX más PRD fueron 27 EA graves en 16 pacientes; media de 0,59 (p=0·0021). Dichos EA graves fueron diabetes y endocrinopatías, miopatías y alteraciones óseas (Joly P, 2017). Queda por determinar la dosis óptima de mantenimiento y el esquema de tratamiento con precisión. En un metaanálisis que incluyó 578 pacientes con pénfigo provenientes de 30 estudios, se constató que el 76% habían alcanzado una RC a los 6 meses tras un ciclo de RTX. La duración promedio remisión fue 14.5 meses y la tasa de recidivas fue de un 40%. 18 pacientes (3.3%) desarrollaron EA graves. La tasa de RC fue similar si el RTX se usaba a dosis elevadas (≥ 2,000 mg/ciclo) o a dosis bajas (< 1,500 mg/ciclo), aunque las dosis elevadas propiciaban una mayor duración de la RC (Wang HH, 2015). En un estudio realizado en Francia y publicado este mismo año se analizaron las recidivas de un ensayo previo Ritux 3. En dicho ensayo  una pauta de RTX 1000 mg e.v. los dias 0 y 14 seguido de 500 mg los meses 12 y 18, combinado con el régimen corto de PRD en 47 pacientes. La gravedad clínica inicial (Pemphigus Disease Area Index, PDAI) era mayor entre los pacientes con PV recidivante que en los no recidivantes (54 vs 28; P = .03). En el mes 3, 7/11 pacientes con enfermedad recidivante (64%) vs 7/36 con enfermedad no recidivante (19%), tenían unos valores persistentes de anti-DSG1 de 20 IU/mL o de anti-DSG3 de 130 IU/mL o más (P = .01). Un PDAI de 45 o más qe define pénfigo severo y/o valores de anti-DSG1 de 20 IU/mL o más persistentes o de anti-DSG3 de 130 IU/mL o superiores en el mes 3 proporcionó un valor predictivo positivo de 50% (95% CI, 27%-73%) y un valor predictivo negativo del 94% (95% CI, 73%-100%) para que apareciera recidiva del pénfigo después del rituximab. Los datos indican una puntuación del PDAI los cambios en los ac anti-DSG tras el ciclo inicial de RTX pueden ayudar a diferenciar un subgrupo de pacientes con alto riesgo de ricidiva y que se podrían beneficiar de una infusión de RTX de mantenimiento en el mes 6 mientras que el subgrupo de pacientes de bajo riesgo no la necesitaría (Mignard C, 2020). Recientemente se ha comercializado un biosimilar de precio más reducido con resultados no inferiores a RTX en cuanto a la clínica (p=.521), en reducción de los niveles de anticuerpos anti-Dsg3 y semejantes en seguridad (Bardazzi F, 2020).


b. Pénfigo vegetante

-Es una forma clínica infrecuente de pénfigo vulgar caracterizado por lesiones vegetativas, verrucosas, en pliegues, principalmente en el área axilar, umbilical, perianal, inguinal y mamaria.

-Los pacientes que se presentan con un curso prolongado pueden desarrollar lesiones hiperqueratósicas y fisurados.

-Además de la acantólisis típica, el análisis histológico revela acantosis y papilomatosis. El patrón de deposición visto a través de la inmunofluorescencia directa es idéntico al del pénfigo vulgar típico.



Penfigo vegetante L10.1; erosiones y masas verrucosas, vegetantes, en pliegues inguinales


Penfigo vegetante L10.1; nódulos erosionados en axilas con histología de acantolisis y papilomatosis  e IFD+


Penfigo vegetante L10.1; erosiones y masas verrucosas, vegetantes, en pliegue submamario

Tratamiento

-El mismo que el del pénfigo vulgar.


c. Pénfigo foliáceo

-Es una forma más superficial que el pénfigo vulgar, producida por desprendimiento intraepidérmico de las capas más superficiales de la epidermis.

-Los autoanticuerpos actúan contra la glucoproteína de adhesión intercelular desmogleína 1.

-Existen 2 formas clínicas: la idiopática, que se encuentra universalmente y se presenta esporádicamente, y el fogo selvagem, una variedad endémica vinculada exclusivamente a ciertas áreas geográficas principalmente amazónicas.

-La incidencia y prevalencia mundial del pénfigo foliáceo es muy baja. Sin embargo, debido a la presencia de áreas endémicas, estas cifras pueden variar. En Brasil, que tiene múltiples focos de pénfigo foliáceo endémico, hay una región ubicada en el estado de Mato Grosso do Sul que tiene una prevalencia igual a aproximadamente el 3% de su población. Otras áreas endémicas se encuentran dentro de Colombia y Perú (Meyer N, 2010). También se ha descrito un foco en Túnez donde la incidencia es 6.7 nuevos casos por millón por año.

-La edad promedio de aparición de síntomas del pénfigo foliáceo no endémica varía de 40 a 60 años de edad. El fogo selvagem afecta a un mayor número de niños y adultos jóvenes, ya que los síntomas generalmente comienzan durante la segunda o tercera década de la vida.

-Las ampollas subcórneas son flácidas y tienden a romperse con mínimos traumatismo, por lo que la clínica se manifiesta como erosiones de evolución tórpida, pero sin que lleguen a observarse muchas ampollas. Las erosiones son descamativas, costrosas, de base eritematosa y se localizan en zonas seborreicas como cuero cabelludo, zona central de la cara, cuello, tórax y espalda superior, aunque en ocasiones estas pueden ser generalizadas desarrollando una eritrodermia.

-El pénfigo foliáceo no suele afectar mucosas como lo hace el pénfigo vulgar.

-El exámen histológico muestra acantólisis con formación de ampollas subcórneas en la capa granulosa acompañado de un infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos, eosinófilos y neutrófilos. En la inmunofluorescencia directa se detectan depósitos de IgG, IgA o C3 en el epitelio perilesional, y por medio de inmunoflourescencia indirecta se pueden medir los títulos de autoanticuerpos en el suero del paciente.



Pénfigo foliáceo L10;2; placas eritematosas, con erosiones y costras, en parte superior de espalda. Evolución tórpida


Pénfigo foliáceo L10.2; placa eritematosa erosionada, descamativa y costrosa en el centro de la frente


Pénfigo foliáceo L10.3; fogo selvagem, eritema, erosiones y descamación en las mejillas de evolución crónica en paciente natural de la selva amazónica del Peru


Pénfigo foliáceo L10.3; fogo selvagem, placa eritematosa, ligeramente erosionada y descamación en las mejillas de evolución crónica en paciente natural de la selva amazónica del Peru


Pénfigo foliáceo L10.3; fogo selvagem, biopsia, ampollla subcórnea con eosinófilos (espongiosis eosinofílica)


Pénfigo foliáceo L10.3; fogo selvagem, IFD+ de losalización sucórnea

Tratamiento

-El mismo que para el pénfigo vulgar aunque por lo general se controla con dosis más bajas de corticoides.


d. Pénfigo eritematoso o seborreico

-También denominado síndrome de Senear-Usher.

-Esta variante infrecuente combina características de pénfigo foliáceo y lupus eritematoso.

-Se presenta con pequeñas vesículas o ampollas localizadas principalmente en mejillas y nariz adoptando una distribución en alas de mariposa. También son comunes las lesiones del cuero cabelludo, la parte superior del tórax y la espalda.

-Muchos pacientes presentan anticuerpos antinucleares positivos.


Tratamiento

-El mismo que para el pénfigo vulgar aunque por lo general se controla con dosis más bajas de corticoides.


e. Pénfigo herpetiforme

-Es un tipo raro de pénfigo, que se caracteriza por combinar algunos de los aspectos clínicos de la dermatitis herpetiforme con la inmunofluorescencia del pénfigo.

-Se desencadena por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra los mismos antígenos del pénfigo (desmogleína 1 y, en menor porcentaje, desmogleína 3), pero que reconocen epítopes diferentes. Las características fisiopatológicas no están claras. Algunos pacientes muestran inmunorreactividad no solo a desmogleínas, como en las formas clásicas de pénfigo, sino también a desmocolinas (Tay YE, 2018).

-Es una variedad de pénfigo de baja incidencia (6-7% de todos los casos de pénfigos). Predomina en adultos, con una edad promedio a los 65 años, con raros casos descritos en la infancia.

-Es característica la presentación en forma de placas eritematosas anulares con vesículas en la periferia que se puede acompañar de prurito intenso. Sin embargo, también puede causar una clínica similar a una dermatosis IgA lineal o a un penfigoide ampolloso. No suele afectar mucosas.

-En los hallazgos histopatológicos destacan grados variables de espongiosis neutrofílica y/o eosinofílica con o sin células acantolíticas y ampollas subcórneas o suprabasales. En la inmunofluorescencia directa se observan depósitos de IgG y C3 intercelular de predominio en las capas suprabasales de la epidermis.


Tratamiento

-La dapsona se ha utilizado con buenos resultados y se puede administrar en monoterapia o en combinación con esteroides sistémicos.


f. Pénfigo por IgA

-Es una dermatosis ampollosa caracterizada por el depósito de IgA en los espacios intercelulares de los queratinocitos de la epidermis en lugar de la IgG típica del resto.

-Se distinguen dos tipos principales de pénfigo IgA, basados en los distintos patrones histológicos y de depósito de IgA en la epidermis: el tipo dermatosis pustulosa subcórnea y el tipo dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica.

-La desmocolina 1 ha sido identificada recientemente como el antígeno del pénfigo IgA tipo dermatosis pustulosa subcórnea (Tajima M, 2010). En contraste, en el tipo dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica no se ha encontrado ninguna reactividad de los autoanticuerpos.

-Es una forma rara de pénfigo. Se presenta en adultos y ancianos con leve predominio en mujeres, aunque se han descrito casos en la infancia.

-Los pacientes del tipo dermatosis pustulosa subcórnea presentan vesículas flácidas y pústulas, junto con lesiones erosivo-costrosas sobre una piel eritematosa, mientras que el tipo dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica se caracteriza por la presencia de lesiones anulares con centro eritematoso y exudativo y borde pustuloso, que recuerda la imagen de un girasol.

-Las lesiones se distribuyen de forma diseminada con preferencia por los grandes pliegues (axilas e ingles).

-El examen histopatológico del tipo pustulosis subcórnea muestra pústulas o vesículas subcórneas acantolíticas con una infiltración de neutrófilos en epidermis superior, mientras que el tipo intraepidérmico muestra pústulas en la epidermis inferior o completa y acantólisis intraepidérmica. En cuanto a la inmunofluorescencia directa, el tipo subcórneo presenta depósito de IgA intercelular en la parte superior de la epidermis, mientras que la inmunofluorescencia indirecta revela autoantígenos IgA en el 50% de los casos dirigidos contra la sustancia intercelular de la parte superior de la epidermis; estos autoantígenos se corresponden con la desmocolina 1. En cambio, la variante intraepidérmica en la inmunofluorescencia directa muestra depósitos de IgA en el espesor de la epidermis en panal de abejas.



Pénfigo por IgA L10.89; placas eritematosas con erosiones, costras y múltiples leisones pustulosas agrupadas


Pénfigo por IgA L10.89; placas eritematosas con erosiones, costras y múltiples leisones pustulosas agrupadas


Tratamiento

-La dapsona es el fármaco de elección. Cuando la dapsona no es efectiva, otras opciones incluyen el acitretino (Moreno AC, 2014) y los corticoesteroides orales.


g. Pénfigo paraneoplásico

(ver también tema 18. Manifestaciones cutáneas de las enfermedades internas. "Dermatosis paraneoplásicas")

-Es una enfermedad ampollosa autoinmune asociada a una neoplasia oculta o previamente diagnosticada donde se producen autoanticuerpos frente a 5 proteínas de la familia de las plaquinas.

-Esta entidad se asocia con mayor frecuencia a trastornos mieloproliferativos y neoplasias hematológicas.

-Es el único tipo clínico de pénfigo que se manifiesta en tejidos que no están tapizados por epitelio escamoso estratificado desarrollando en aproximadamente un 30-40% de los casos lesiones pulmonares que pueden llevar a un desenlace fatal (Zhu X, 2007).

-Se presenta con mayor frecuencia entre los 45 y 70 años, aunque el rango de edad varía entre los 7 y 83 años.

-Se caracteriza clínicamente por una afectación muy importante de las mucosas,  por lo general grave y refractaria a la mayoría de los tratamientos. Compromete principalmente a la mucosa oral, seguido de mucosa conjuntival.

-Las lesiones cutáneas habitualmente son polimorfas, a modo de ampollas fláccidas o tensas, con o sin erosiones, junto con otras que simulan un liquen plano, un eritema multiforme o un pénfigo vegetante. Se localizan en tronco y parte proximal de extremidades. Más rara vez existe afectación palmoplantar y perioniquia.

-Los hallazgos histopatológicos reflejan la gran variabilidad clínica. Puede observarse acantólisis suprabasal, dermatitis de interfase liquenoide y/o queratinocitos necróticos que representan una fusión entre los hallazgos histológicos de diferentes patologías incluyendo el pénfigo vulgar, eritema multiforme y el liquen plano.

-La inmunofluorescencia directa muestra depósitos de IgG y complemento entre los queratinocitos (patrón tipo pénfigo) asociado o no al depósito lineal o granular de IgG y complemento en la zona de la membrana basal (patrón tipo penfigoide). Mediante inmunofluorescencia indirecta se detectan anticuerpos de tipo IgG circulantes en suero idéntico al del pénfigo vulgar y foliáceo. Por este motivo la prueba se realiza tanto en epitelio plano estratificado (esófago de mono) como en epitelio transicional no estratificado (vejiga de rata). Los pacientes con pénfigo paraneoplásico poseen anticuerpos en suero que reaccionan con las desmoplaquinas, presentes en todo tipo de epitelio. Por otro lado, los antígenos del pénfigo vulgar (desmogleína 3) y pénfigo foliáceo (desmogleína 1) se expresan solamente en los epitelios planos estratificados. En la inmunoprecipitación los anticuerpos reaccionan con proteínas intracelulares de la familia de las plaquinas: plectina (>400 kd), desmoplaquina 1 (250 kd), antígeno del penfigoide ampolloso BP230 (230 kd), envoplaquina, desmoplaquina II (210 kd), periplaquina (190 kd) y un polipéptido no identificado de 170 kd. También se han reportado autoanticuerpos contra la desmogleína 3 y 1.



Pénfigo paraneoplásico L10.81; ampollas tensas, despegamiento epidérmico, erosiones extensas y costras hemorrágicas en hueco axilar


Pénfigo paraneoplásico L10.81; ampollas tensas, despegamiento epidérmico y erosiones extensas en cara anterior de antebrazos


Pénfigo paraneoplásico L10.81; mucositis oral severa


Pénfigo paraneoplásico L10.81 asociado a linfoma no Hodgkin; ampollas tensas y flácidas en la cara anterior de las muñecas


Pénfigo paraneoplásico L10.81 asociado a LNH; ampollas tensas en la raiz de los muslos

Tratamiento

-Se basa en la identificación y tratamiento de la neoplasia asociada.

-El tratamiento es el mismo que el del pénfigo vulgar aunque suele dar malos resultados. Se puede indicar como paliativo en casos de neoplasia no tratable o en caso de persistencia de las lesiones tras el tratamiento de la neoplasia.


Enfermedades ampollosas autoinmunes subepidérmicas

-Son un grupo de entidades que se caracterizan por presentar autoanticuerpos contra componentes de la región de la membrana basal. La clasificación se basa en la clínica y en los hallazgos histológicos y de inmunofluorescencia, aunque a menudo existe solapamiento entre ellas.


Penfigoides

1. Pénfigoide ampolloso

-Corresponde a la enfermedad ampollosa autoinmune más frecuente. Su incidencia ha sido estimada en 4.5 a 14 nuevos casos por millón por año (Schmidt E, 2011).

-Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas de los hemidesmosomas conocidos como BP230 y BP180. Son unas proteínas transmembrana que unen el queratinocito basal a la lámina basal atravesando la lámina lúcida.

-Suele afectar a personas mayores de 70 años.

-Existen ciertos factores de riesgo para desarrollar un penfigoide ampolloso entre los que destacan las enfermedades neurológicas. Entre un tercio y la mitad de pacientes con penfigoide ampolloso tienen enfermedades neurológicas especialmente deterioro cognitivo, enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular, epilepsia y esclerosis múltiple (Taghipour K, 2014).

-La aparición de un penfigoide también se ha relacionado con la ingesta de determinados fármacos. Una revisión sistemática de la literatura ha puesto de manifiesto que los fármacos más fuertemente implicados son algunos antidiabéticos (gliptinas), fármacos pertenecientes de la inmunoterapia del cáncer (anti-PD-1/PD-L1), los diuréticos de asa y la penicilina y derivados. (Verheyden MJ, 2020). Si ésta fuese la causa, la retirada del fármacos evitaría el uso prolongado de corticoides y de sus efectos secundarios, que pueden ser peligrosos especialmente en ancianos.

-Clínicamente se presenta como máculas eritematosas y placas urticariformes, pruriginosas, que tras un período de tiempo variable evolucionan hacia la formación de ampollas. Las ampollas son grandes y tensas, que suelen curan  en forma de costras hemorrágicas, pero sin dejar cicatriz. El signo de Nickolsky es negativo.

-Puede afectarse la mucosa oral en el 10-20% de los casos, por lo general de forma leve.

-Existen diversas variantes de la enfermedad entre las que destaca la forma de penfigoide ampolloso de Brusting-Perry, caracterizada por la formación de placas eritematosas y ampollosas, localizadas en cuero cabelludo, que curan dejando cicatriz.

-El estudio histológico muestra una ampolla subepidérmica, con infiltrado inflamatorio con predominio de eosinófilos. Mediante inmunofluorescencia directa se observan depósitos de IgG en la unión dermoepidérmica en ocasiones acompañado de C3 y menos frecuentemente de IgA e IgM. En un 70% de los pacientes la inmunofluorescencia indirecta muestra depósitos de anticuerpos circulantes, que en la técnica de piel separada se observan dirigidos contra la porción epidérmica. La presencia de autoanticuerpos circulantes contra el antígeno del penfigoide ampolloso, BP180 y BP230, pueden ser detectados mediante técnicas de ELISA. Los niveles altos de los autoanticuerpos pueden ser de utilidad para decidir reducir o suspender el tratamiento ya que, si persiste la elevación de autoanticuerpos, las recidivas son frecuentes.



Penfigoide ampolloso L12; erupción; placas eritematoedematosas anulares y ampollas tensas en  parte inferior de abdomen y muslos


Penfigoide ampolloso L12; ampollas tensas sobre piel normal y sobre placas eritematosas en las piernas


Penfigoide ampolloso L12; ampollas tensas sobre piel normal y sobre placas eritematosas en antebrazos


Penfigoide ampolloso L12; ampollas tensas y costras sobre placas eritematosas en axilas
 


Penfigoide ampolloso L12; placas urticariformes y ampollas a tensión en nalgas

Tratamiento

-El tratamiento de primera elección son los corticoides sistémicos. Se inicia normalmente con Prednisona a unas dosis de 0,5-1 mg/kg/d, según la intensidad del cuadro, que se mantiene durante 20-30 días hasta alcanzar el control de la enfermedad. Posteriormente se van reduciendo las dosis de forma gradual hasta alcanzar 5 mg/48 horas en unos 6 meses o 1 año. Puede haber recidivas durante esta fase que obligan a pequeños incrementos de las dosis. Se ha de recordar que la prednisona oral puede producir hiperglucemia, osteoporosis y fracturas óseas, hipertensión e inmunosupresión, efectos especialmente graves en este grupo de población. Se recomienda controlar la glucemia, la tensión arterial y administrar suplementos de vitamina D y calcio cuando se prevea un tratamiento con corticoides durante 1 mes.

-Dado que el uso de corticoides a largo plazo se asocia a una elevada morbimortalidad, cuando la respuesta a los mismos es incompleta o se requieran dosis mayores de 5 mg/día pasados unos meses, se recomienda añadir un fármaco ahorrador de corticoides. Puede utilizarse la dapsona (DDS) 50-100 mg/d, determinando previamente la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PDH) y controlando periódicamente la hemólisis, o, alternativamente, inmunosupresores como la azatioprina 50-100 mg/d o el metotrexato 7,5-15 mg/semana. En un estudio prospectivo y aleatorizado que comparaba la eficacia y seguridad del tratamiento coadyuvante con azatioprina 1,5-2,5 mg/kg/día o dapsona 1,5 mg/kg/día en 54 pacientes con penfigoide, se comprobó que con DDS se pudieron retirar los corticoides con mayor prontitud que con azatioprina (81 días vs 251 días) y por tanto que las dosis acumuladas de metilprednisolona fueron también menores (2,65 gr con AZT y de 1,92 gr con DDS, P=0·06) (Sticherling M, 2017).  Otros fármacos usados como coadyuvantes son el rituximab, que se utiliza a dosis más bajas que en el pénfigo o a dosis similares en los casos de penfigoide más severo y recalcitrante. En un estudio retrospectivo sobre 28 enfermos con enfermedades del grupo del penfigoide (8 con penfigoide ampolloso; 14 con penfigoide de mucosas; 5 con epidermólisis ampollosa adquirida y 1 con dermatosis ampollosa por IgA lineal) se administraron 500 mg RTX (n = 6) o 1000 mg RTX (n = 22) los días 1 y 15. En 8 pacientes se tuvieron que administrar dosis adicionales de 500 mg RTX los meses 6 y 12. Se consiguió el control de la enfermedad en el 67.9% de los casos, una respuesta parcial en 57.1% y RC en 21.4%. En dos tercios de los pacientes se produjo recidiva del penfigoide que se controló con una nueva en casi el 90% de los mismos. En 5 casos se produjeron EA graves y 3 de los pacientes fallecieron (1 relacionado con el RTX) (Lamberts A, 2018). En otro ensayo retrospectivo sobre 20 pacientes con penfigoide recalcitrante se observó que el 75% de los pacientes alcanzaron la remisión en menos de 6 meses con el RTX, con menos efectos secundarios y ninguna mortalidad, por lo que se concluyó que el RTX proporcionaba unas elevadas tasas de remisión y una muy buena capacidad de ahorro de corticoides con una seguridad aceptable (Polansky M, 2019).

-El uso de corticoides tópicos de alta potencia como el propionato de clobetasol o el dipropionato de betametasona está recomendado especialmente en pacientes con clínica leve o moderada, en los que puede ser el único tratamiento necesario, evitando las complicaciones de los fármacos sistémicos. El propionato de clobetasol se ha utilizado también a dosis bajas (10-30 mg/día) y por períodos cortos de tiempo (con reducción de dosis en 4 meses) obteniéndose resultados similares al tratamiento convencional (Joly P, 2009). Además se utilizan frecuentemente como tratamiento complementario adyuvante.


2. Penfigoide gestacional (anteriormente Herpes gestationis)

-Es una enfermedad ampollosa subepid́érmica de etiología autoinmune que se presenta en gestantes durante el segundo y tercer trimestre del embarazo o durante el puerperio, aunque también se han descrito casos asociados a coriocarcinoma y mola hidatiforme (Suárez Fernández R, 2001).

-Afecta a 1 caso de cada 50.000-60.000 embarazos con una edad media a la presentación de 30 años. Las pacientes muestran un aumento de la frecuencia de HLA DR3, DR4 y HLA-B8.

-En cerca de la mitad de los casos se inicia con la aparición súbita de lesiones pruriginosas urticariformes en abdomen. En ocasiones se precede de prurito intenso, sin lesiones aparentes. Compromete en primer lugar la región periumbilical en el 50-90% de las pacientes. Las lesiones progresan a una erupción ampollosa que se extiende de manera centrífuga hacia el resto del abdomen y el tronco, llegando, la mayor parte de las veces, hasta la región flexora de las extremidades. En general respeta la cara, las membranas mucosas y la región palmo-plantar.

-Las lesiones curan sin cicatriz. Se producen exacerbaciones en el momento del parto o en el posparto precoz en el 75% de los casos. En los embarazos siguientes, la enfermedad suele ser más severa y precoz, aunque puede cursar de forma más leve o incluso intermitente entre embarazos.

-Debido al aumento de las tasas de HLA DR3 y DR4 en comparación con la población general, existe una mayor prevalencia de enfermedades autoinmunes, en particular la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, LES, anemia perniciosa, vitíligo, alopecia areata y colitis ulcerosa. El riesgo de la enfermedad de Graves es 20 veces mayor que la población general (Jenkins RE, 1999).

-La biopsia muestra una ampolla subepidérmica asociado a un infiltrado inflamatorio con abundantes eosinófilos. En la inmunofluorescencia directa se observa un depósito lineal de la fracción C3 del complemento sobre la membrana basal, acompañado o no de IgG.



Herpes gestationis 026.40; erupción pruruginosa del tercer trimestre del embarazo; lesiones iniciales, placas eritematosas anulares en parte inferior de abdomen


Herpes gestationis 026.40; placas eritematosas cubiertas de vesículas alrededor del ombligo


Herpes gestationis 026.40; placa eritematosa cubiertas de vesículas arracimadas (disposición herpética) y costras


Herpes gestationis 026.40; placas eritematosas urticariformes cubiertas de vesículas, ampollas y costras en una paciente embarazada de 28 semanas. Obsérvese la similitud con el penfigoide

Tratamiento y evolución

-El tratamiento de elección son los antihistamínicos y corticosteroides tópicos que pueden controlar procesos leves, aunque suelen necesitarse corticoesteroides orales, a unas dosis similares a las del penfigoide, que mejoran el cuadro rápidamente.

-En casos en que la corticoterapia no es eficaz se pueden utilizar otros fármacos como la ciclosporina A.


3. Penfigoide de mucosas

-El penfigoide de mucosas, mucosinequiante o cicatricial es una enfermedad ampollosa que afecta principalmente a las membranas mucosas, y más raramente a la piel.

-Son varios los antígenos que se han implicado. El antígeno 2 del penfigoide ampolloso (BP180) suele ser el más frecuente, aunque afecta a un epítopo diferente.

-Su incidencia es baja, con aproximadamente 1-2 casos por millón de habitantes por año (Kridin K, 2018). Es más frecuente en mujeres, con una edad media de aparición entre los 60 y 80 años.

-La lesión primaria es una ampolla que deja una erosión o ulceración, la cual posteriormente cura con cicatriz residual. Afecta primordialmente mucosas, donde no es común apreciar la ampolla sino la erosión que ésta deja al romperse. Puede afectar uno o varios sitios a la vez: mucosa oral (85%) ocular (64% de los casos), nasofaríngea, laríngea, esofágica y afectación genital que resulta en una morbilidad significativa. La afectación cutánea se produce únicamente en un 25% de pacientes.

-Una de las complicaciones más importantes observadas es la aparición de cicatrices que, dependiendo de la localización, producirán disfunciones importantes como sinequias y ceguera que se pueden producir cuando se afecta la mucosa conjuntival.

-La histopatología es indistinguible del penfigoide ampollar. Se observa una ampolla subepidérmica con un infiltrado de linfocitos e histiocitos y, en menor medida, de neutrófilos y eosinófilos. En la inmunofluorescencia directa de piel perilesional, es característico (80-100%) el depósito lineal de IgG y/o C3 y, ocasionalmente, IgA en la en la membrana basal.



Penfigoide cicatricial 12.1; sinequias en mucosa conjuntival que ocasionaban ceguera


Penfigoide cicatricial 12.1; erosiones y costras en labio inferior de evolución tórpida

 



Penfigoide cicatricial 12.1; sinequias en mucosa conjuntival que dificultaban la visión


Penfigoide_cicatricial 12.1; ampolla solitaria a tensión en axila de la paciente anterior

Tratamiento

-Por las potenciales complicaciones, generalmente se debe utilizar medicación sistémica inmunosupresora, como corticoides, azatioprina, ciclofosfamida o inmunoglobulinas intravenosas, aunque en algunos casos la enfermedad progresa a pesar de estos tratamientos.


Dermatitis herpetiforme (DH, enfermedad de During-Brocq)

-Representa la expresión cutánea de una intolerancia la gliadina del gluten contra la que se sintetizan autoanticuerpos de tipo IgA. Los enfermos con DH suelen tener anticuerpos circulantes del gluten anti-TG3 y TG2, y se han detectado células plasmáticas que los sintetizan en la mucosa intestinal.

-Se considera una manifestación cutánea de la enteropatía sensible al gluten (ESG) (Sankari H, 2020), aunque en un alto porcentaje ésta es asintomática.

-Existe una predisposición genética, ya que se ha comprobado que entre los pacientes que la sufren existe una mayor incidencia de los haplotipos HLA DQ2 o HLA DQ8. La ausencia de HLA DQ2 y DQ8 tienen un alto valor predictivo negativo y hace bastante improbable padecer dermatitis herpetiforme.

-Tras la exposición al gluten, la gliadina se absorbe en la mucosa intestinal donde es desaminada por la transglutaminasa tisular (TG2). Los péptidos desaminados de gliadina se unen a las moléculas HLA DQ2 o HLA DQ8 (que muestran una elevada afinidad por los mismos) en las células presentadoras de antígeno, donde son reconocidas por linfocitos T cooperadores que estimulan a su vez la formación de anticuerpos anti-TG2 de tipo IgA por las células plasmáticas, desencadenando la respuesta inflamatoria que originaría la enteropatía por gluten. En el caso de la DH, pasados unos años de una enteropatía habitualmente latente y, en algunos casos, manifiesta se producirían anticuerpos IgA circulantes con elevada avidez por la transglutaminasa epidérmica (TG3) que, junto con la enzima TG3, formarían inmunocomplejos que se depositarían en la dermis papilar (Reunala T, 2018). En la DH, como consecuencia de esta respuesta inmune contra la TG3 se produciría un clivaje a nivel subepidérmico, más concretamente a nivel de la lámina lúcida.

-La incidencia aproximada de la enfermedad celíaca es de un 1% anual en los países occidentales (Lebwohl B, 2018), siendo más frecuente en mujeres (17,4/100.000/año) que en hombres (7,8/100.000/año). Dicha incidencia parece haberse visto aumentada en un 7,5% anual (King JA, 2020) habiéndose multiplicado por 4 en las últimas décadas, al tiempo que se ha producido un descenso de la DH (Salmi TT, 2019).

-La DH puede aparecer a cualquier edad, pero tiene un pico de incidencia en la tercera o la cuarta década de la vida, y es más prevalente en el sexo masculino. La incidencia anual de DH es de 2,7/100.000 en Finlandia y 0,8/100.000 en el U.K. (Reunala T, 2018) y la ratio ESG/DH es de 8:1. Se estima que un 4% de los pacientes celíacos desarrollará una dermatitis herpetiforme a lo largo de su vida, como promedio 9.5 años después (Salmi TT, 2015). La reducción en el número de casos de DH podría deberse al incremento en el diagnóstico de casos leves de enfermedad celíaca que, si están bien controlados con dieta sin gluten, no evolucionarán a DH.

-El diagnóstico se basa en una combinación de los datos clínicos, serológicos e histopatológicos.

-Desde el punto de vista clínico, Las lesiones iniciales suelen ser unas pápulas eritematosas agrupadas sobre las que poco después aparecen pequeñas vesículas agrupadas, por lo que el aspecto recuerda al de un herpes simple («herpetiforme»). La erupción cursa con un prurito muy intenso y se localiza preferentemente en las zonas de extensión de las extremidades, típicamente en codos y rodillas, la parte superior de la espalda y las nalgas. A menudo sólo se observan lesiones excoriadas o eccematizadas por el rascado persistente de las zonas afectas. Esto dificulta el diagnóstico y hará confundir a menudo la dermatitis herpetiforme con otras patologías más frecuentes como la dermatitis atópica, la neurodermitis y la sarna.

-También se detectan en suero anticuerpos anti transglutaminasa tisular IgA (TG2), anti transglutaminasa epidérmica (TG3) IgA y antiendomisio IgA. Los anticuerpos sirven asimismo para el seguimiento, dado que disminuyen con la restricción del gluten. En un estudio se miró Estudiamos los anticuerpos en 16 con DH ttados con DSG sometidos al gluten. Se detectó un incremento en las cls plásmaticas que se correlacionó con los niveles de autoac séricos. Los cls plasmáticas anti-TG3 estaban ausentes en 18 pacientes que seguían DSG y en siete controles no celíacos. En la DH las células plasmáticas intestinalis secretoras de ac anti-G3- y TG2 son dependients del gluten, y que las cls plasmáticas que secretan ac anti-TG3 son específicas de la DH (Sankari H, 2020).

-En la histología se observan infiltrados inflamatorios perivasculares en la dermis superficial y unos microabscesos de neutrófilos en las puntas de las papilas dérmicas. En las lesiones más evolucionadas pueden haber también vesículas subepidérmicas. La inmunofluorescencia de piel perilesional, en más de un 90% de los casos mostrará depósitos granulares de IgA a lo largo de la unión dermoepidérmica, que se concentran en las puntas de las papilas dérmicas. En la mitad de los casos existen también depósitos granulares de C3, aunque son más débiles. El hallazgo de depósitos granulares de IgA se considera diagnóstico.



Dermatitis herpetiforme L13.0; vesículas intensamente pruriginosas en los codos


Dermatitis herpetiforme L13.0; ampollas pequeñas a tensión y costras en las rodillas


Dermatitis herpetiforme L13.0; placas eritematosas, vesículas pruriginosas y costras en cara posterior del cuello


Dermatitis herpetiforme L13.0; vesículas pruriginosas y costras en la parte superior de la espalda


Dermatitis herpetiforme L13.0; vesículas intensamente pruriginosas en los codos en paciente con baja adhrencia a la dieta sin gluten


Dermatitis herpetiforme L13.0; ampollas pequeñas a tensión y costras en las rodillas en paciente con baja adhrencia a la dieta sin gluten

Tratamiento

-La base del tratamiento de la DH es una dieta sin gluten (DSG) estricta que debe mantenerse de por vida. Habitualmente se añade sulfona (DDS) los primeros meses hasta conseguir la remisión de la sintomatología Con la DDS se consigue un control más rápido de las lesiones cutáneas, pero no de los cambios gastrointestinales, lo que sólo se logra con la DSG (Cardones AR, 2012).

-Antes de iniciar el tratamiento se debe excluir la existencia de una enfermedad celíaca de base y durante el curso del mismo se ha de descartar la aparición de un linfoma intestinal asociado.

-La DSG es fundamental para aliviar los síntomas intestinales y cutáneos, restablecer la inflamación y la arquitectura de la mucosa intestinal y para disminuir el nivel de anticuerpos. Para conseguir la adherencia a la dieta es imprescindible hacer una buena educación sanitaria, motivar al paciente y hacer un seguimiento con entrevistas periódicas y controles analíticos. La respuesta es más lenta en los casos de diagnóstico en la edad adulta (Al-Toma A, 2019).

-Parece que algunos pacientes con DH desarrollan tolerancia al gluten después de una temporada de DSG estricta. Ahora bien, se hizo un estudio sobre 19 pacientes asintomáticos después de hacer una DSG durante un promedio de 23 años, en los que la biopsia intestinal era normal y la biopsia cutánea era negativa para IgA en 16 de los 19 (84%). Se les autorizó una una dieta con gluten durante 1 año y en 15 de los 19 (79%) reapareció la DH en menos de 6 meses, en 13 aparecieron de nuevo los depósitos de IgA y TG3 en la piel y en 12 se produjo atrofia de las vellosidades. De los 4 restantes, en 3 no apareció DH ni depósitos inmunes en la piel, pero sí desarrollaron atrofia de las vellosidades, pero 1 no presentó ningún signo de recidiva (Mansikka E, 2019). Por tanto, el 95% han de hacer DSG de por vida, incluso tras una época larga de adherencia a la dieta. La tolerancia al gluten sólo se produce en un 5% de los casos.

-La dapsona (4,4'-diaminodifenilsulfona, DDS) es, junto al sulfametoxazol, la única sulfamida que se comercializa actualmente. Es un antibiótico con capacidad bacteriostática que se caracteriza por inhibir la síntesis de ácido dihidrofólico. Posee también propiedades antiinflamatorias (inhibe la producción de especies reactivas de oxígeno, reduce el efecto de la peroxidasa eosinofílica de los mastocitos y reduce la respuesta inflamatoria mediada por neutrófilos), por lo que se utiliza en el tratamiento de muchas dermatosis infecciosas e inflamatorias. En dermatología se emplea en la lepra, el penfigoide, la dermatitis herpetiforme y el acné vulgaris (Ghaoui N, 2020), aunque también se ha utilizado en el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo (Casanova JM, 1987) y algunas vasculitis leucocitoclásticas crónicas. En la DH, la sulfona es útil para inducir la remisión de los síntomas cutáneos con rapidez, hasta el inicio del efecto de la DSG que suele tardar unos meses. Se inicia a unas dosis de 50-100 mg/d que se van ajustando según la evolución. Previamente se deben determinar los niveles de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PDH) y controlar periódicamente la hemólisis (Salmi TT, 2019).

-La incidencia de EA por sulfona varía entre un 5 y un 30% según las series. Es frecuente una toxicodermia leve pero también se han descrito casos de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). No es infrecuente la neuropatía, la fatiga y las diarreas. Es habitual una hemólisis leve con metahemoglobinemia, pero siempre se debe determinar previamente la G6PD ya que en caso de déficit se puede producir una hemolisis severa con anemia sintomática (Estève C, 2017). Rara vez produce daño hepático idiosincrásico.

-Excepcionalmente se ha usado el Rituximab, pero se ha de tener en cuenta que el coste anual de la dapsona es de alrededor de 50€ (sin tener en cuenta la analítica de control), en comparación con el rituximab intravenoso (1000 mg, 2 dosis separadas por 2 semanas) que cuesta aproximadamente 5300€ (sin contar los gastos de hospitalización).


Enfermedad por IgA lineal

-Es una enfermedad ampollosa subepidérmica poco común, con una incidencia estimada de 0.5-2,3 casos por millon habitantes/año. En la mayoría de los casos es de etiología desconocida, aunque en algunas series hasta el 50% de los casos se estima que son inducidos por fármacos, entre los que destaca la vancomicina (Lammer J, 2019) y, con menor frecuencia, aparece en relación a la toma de litio, amiodarona, captopril o AINEs (Saleem M, 2019).

-Lo que define la enfermedad y la diferencia de otros procesos es la observación en el microscopio de inmunofluorescencia de depósitos lineales y homogéneos de IgA en la membrana basal epidérmica en piel perilesional.

-Existen 2 variantes, la forma adulta, que tiene un pico de incidencia después de los 60 años, y la forma infantil, también conocida como dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) que normalmente se presenta en niños prepuberales de menos de 10 años pero, sobre todo, antes de los 5 años.

-Desde el punto de vista clínico, la lesión primaria consiste en ampollas de contenido seroso o hemorrágico, que aparecen sobre piel normal o eritematosa. Las ampollas son tensas, de tamaño variable y muchas veces indistinguibles del penfigoide ampolloso o de la dermatitis herpetiforme.

-En el adulto afecta principalmente al tronco y las mucosas oral y conjuntival; las lesiones suelen ser más numerosas y dispersas, y tiene una evolución impredecible que va desde remisiones espontáneas hasta una forma persistente. Las mucosas pueden estar involucradas hasta en el 70% de los casos. Los casos causados por fármacos suelen remitir al suspenderlo, aunque existen casos en que el fármaco actúa como desencadenante y luego persiste la enfermedad autoinmune.

-En los niños afecta por igual a ambos sexos. Las lesiones típicamente afectan la cara, sobre todo a nivel peribucal, y el periné. Suele ser autolimitada y, generalmente, remite al cabo de unos dos años. Las ampollas tienden a acomodarse en agrupaciones con un patrón denominado en “rosetas" o "collar de perlas”, aunque es frecuente que se asocie también a placas urticariformes por todo el tegumento. El prurito es común y en ocasiones intenso (Juratli HA, 2019).

-La conjunción de ambas enfermedades se refleja en su concordancia histológica y patogénica. Histológicamente, en ambas se observa una ampolla subepidérmica con un infiltrado neutrofílico. La inmunofluorescencia directa se caracteriza por el depósito lineal de IgA a lo largo de la membrana basal. En la inmunofluorescencia indirecta se pueden encontrar autoanticuerpos IgA circulantes que, utilizando la técnica de piel separada, se observan fijados al lado epidérmico de la membrana basal. Los componentes de la membrana basal frente a los cuales están dirigidos los anticuerpos son múltiples, entre ellos se destacan proteínas de 97 kD y 120 kD, presentes en el dominio extracelular del antígeno de penfigoide ampollar BP180, el BP230, el colágeno tipo VII y otros antígenos de bajo peso molecular ubicados tanto en la lámina lúcida como en la sub-lámina densa (Zone JJ, 1996; Fortuna G, 2008).



Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) L13.8; lesiones ampollosas generalizadas, que en algunas zonas se disponen formando rosetas


Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) L13.8; lesiones ampollosas en genitales


Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) L13.8; lesiones ampollosas dispuestas en forma de rosetas, sobre piel normal y eritematosa, localizadas en antebrazos


Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) L13.8; lesiones ampollosas dispuestas en forma de rosetas, sobre piel normal y eritematosa, localizadas en muslos


Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) L13.8; lesiones ampollosas formando rosetas en región lumbar de un niño de 6 años

Tratamiento

-El tratamiento de elección son las sulfonas con lo que suele haber una respuesta favorable y precoz, a unas dosis de 50-100 mg/d. El principal riesgo de la sulfona es la anemia hemolítica. Son especialmente sensibles los pacientes con déficit de 6-glucosa-deshidrogenasa, por lo que deben determinarse previamente los niveles de esta enzima.


Epidermolisis bullosa adquirida (EBA)

-Es una enfermedad ampollosa que puede afectar piel y mucosas, caracterizada por la producción de auto-anticuerpos IgG contra el colágeno VII que debilitan la unión de la membrana basal a la dermis. Dicho colágeno forma parte de las fibrillas de anclaje que fijan la lámina basal al colágeno III dérmico. Pequeños traumatismos como el roce repetido producen una ampolla en el punto de clivaje dermoepidérmico debilitado. Existe una variante congénita, la epidermólisis ampollosa congénita distrófica recesiva, debida a  una mutación en dicho colágeno, que se caracteriza también por ampollas y cicatrices en zonas de roce, que pueden dar lugar a sinequias y se manifiesta a los pocos meses de vida (ver más adelante).

-Es una patología poco frecuente, con una incidencia estimada de 0,2 por millón de habitantes (Hallel-Halevy D, 2011). La edad de inicio suele ser entre los 40 y 50 años.

-Existe una variedad «clásica» o mecanoampollar, no inflamatoria, caracterizada por la aparición de ampollas en zonas de roce o fricción o después de pequeños traumatismos. Las ampollas son tensas y brotan sobre piel normal del dorso de las manos, los nudillos, los codos, las rodillas, la región sacra y los dedos de los pies. Las lesiones curan dejando cicatriz y, a menudo, formación de quistes de milium. También existen variantes inflamatorias que recuerdan al penfigoide ampolloso o la dermatosis ampollosa por IgA.

-Histológicamente, las formas de epidermolisis ampollosa adquirida clásicas se caracterizan por la presencia de ampollas subepidérmicas con escaso infiltrado inflamatorio. Las formas inflamatorias muestran infiltrados inflamatorios de mayor intensidad, con abundantes neutrófilos y, en ocasiones, eosinófilos. La inmunofluorescencia directa muestra depósitos lineales, predominantemente de IgG, a lo largo de la membrana basal dermoepidérmica. En algunos pacientes también se pueden observar depósitos de C3, IgA, o IgM.


Tratamiento

-Se han empleado diferentes tratamientos como la colchicina, la ciclosporina, los glucocorticoides, el metotrexato o la azatioprina, la dapsona y la prednisona. Recientemente se ha introducido el rituximab en el armamentario terapéutico.


Lupus eritematoso sistémico ampolloso (LESA)

(ver también tema 18: “Manifestaciones cutáneas de las enfermedades internas”)

-Corresponde a una entidad que se presenta como vesículas y/o ampollas tensas, en pacientes con un diagnóstico de lupus eritematoso sistémico previamente conocido o concurrente. Están producidas por autoanticuerpos contra el colágeno VII, como en la EBA, pero en este caso las lesiones no se producen por la fricción o el roce.

-Las ampollas no dejan cicatriz y pueden aparecer sobre piel normal o sobre lesiones de LES.

-Casi todos los casos se producen en mujeres jóvenes, de entre 20 y 40 años, se asocia a nefritis lúpica en más del 50% de los casos y las ampollas suelen afectar tronco, brazos, cabeza y cuello. Más del 30% presentan lesiones urticariformes y en el 50% de los casos habían lesiones mucosas en forma de ampollas o úlceras indoloras (de Risi-Pugliese T, 2018).

-Debido a la rareza de la enfermedad, los datos epidemiológicos son limitados. En un estudio francés se estimó una incidencia de 0.2 casos por millón de habitantes. En otro estudio retrospectivo realizado sobre 5149 pacientes con lupus eritematoso entre 2002 y 2014, se detectaron 10 casos de LES ampolloso (0.19%). Casi el 100% de los pacientes tuvieron alteraciones hematológicas y daño renal y un 40% poliartritis y serositis (Chanprapaph K, 2017).

-La histopatología generalmente muestra una ampolla subepidérmica con un infiltrado inflamatorio predominante de neutrófilos. Puede haber también leuocitoclastia. En ocasiones se agrupan en forma de microabscesos en las papilas dérmicas, lo que las hace similares a las de la dermatitis herpetiforme. Se diferencian porque frecuentemente se observa mucina en la dermis profunda. En la inmunofluorescencia directa se observan depósitos lineales o granulares de IgG en la membrana basal, y ocasionalmente de IgA, IgM y C3. La inmunofluorescencia indirecta con piel separada revela depósitos de IgG en el lado dérmico de la ampolla. También, mediante serología pueden detectarse autoanticuerpos contra el colágeno VII en más de dos tercios de los casos.



LES ampolloso; vesículas agrupadas en base del cuello sobre piel normal y eritematosa en paciente con LES y urticaria vasculitis


LES ampolloso; vesículas agrupadas en mentón sobre piel normal y eritematosa en paciente con LES y urticaria vasculitis

Tratamiento

-El tratamiento de primera línea es la dapsona. Con este tratamiento se obtiene respuesta en prácticamente el 90% de los casos. Otras opciones terapéuticas incluyen los glucocorticoides sistémicos, inmunosupresores, inmunoglobulinas y rituximab.


Liquen plano penfigoide (LPP)

-El liquen plano penfigoide es una enfermedad autoinmune rara donde coexisten características clínicas e histopatológicas de liquen plano y una enfermedad ampollosa subepidérmica.

-Es inmunológicamente heterogéneo. La mayor parte de casos están producidos por autoanticuerpos anticolágeno XVII (COL17). COL17 es uno de los antígenos del penfigoide ampolloso, el BP180, una proteína transmembrana que une los queratinocitos basales a la lámina basal. En algunos casos también se ha visto reactividad contra las proteínas BP230 y contra una proteína desconocida de 200 kD. Se consideraba una variante de penfigoide o de liquen plano pero actualmente se considera una entidad aparte (Hübner F, 2019).

-La dermatosis presenta un ligero predominio femenino (1:0,8) y una incidencia pico en la quinta y sexta década de vida (Zaraa I, 2013).

-Se presenta con lesiones de liquen plano y ampollas tensas que aparecen sobre pápulas de liquen plano o sobre piel sana. Generalmente afecta a extremidades.

-La histología de las lesiones ampollares revela una ampolla subepidérmica, que puede presentar un infiltrado de eosinófilos en su interior. La inmunofluorescencia directa evidencia la presencia de un depósito lineal de IgG y/o C3 en la membrana basal. El estudio de inmunofluorescencia indirecta puede detectar anticuerpos circulantes dirigidos contra componentes de la membrana basal en más del 50% de los pacientes.

-Se debe diferenciar del liquen plano ampolloso, en el cual las ampollas asientan sobre lesiones de liquen plano y no se evidencia depósito de anticuerpos ni de complemento.



Liquen plano-Penfigoide L43.8; pápulas liquenoides extensas junto con vesículas y costras en escote

Tratamiento

-El tratamiento de elección son los corticoesteroides que se administran en forma tópica en casos leves y en forma sistémica en los más extensos.


Enfermedades ampollosas hereditarias

1. Epidermólisis ampollosas congénitas

-Son genodermatosis raras causadas por mutaciones en los genes que diseñan la integridad estructural y funcional de la adhesión intraepidérmica y el anclaje dermoepidérmico (Laimer M, 2015). Se han detectado al menos 20 genes involucrados hasta el momento y se han identificado más de 1.000 mutaciones, lo que explica la complejidad de su diagnóstico.

-Clínicamente se caracterizan por un aumento de la fragilidad cutánea que se manifiesta por la formación de ampollas y erosiones inducibles por un mínimo trauma mecánico en la piel y las mucosas. También se pueden afectar órganos internos epitelizados.

-Todos los tipos y subtipos de epidermólisis ampollosas son poco frecuentes. La incidencia total y la prevalencia de la enfermedad en los Estados Unidos es de aproximadamente 1/53.000 de nacidos vivos y de 1/125.000 respectivamente, y se han descrito estimaciones similares en algunos países europeos.

-El manejo es complejo y debe ser multidisciplinar, coordinado, individualizado y ajustado al paciente en centros especializados. El cuidado incluye la implicación de la enfermería en el cambio frecuente de vendajes, el uso de vendajes tricapa adecuados para la cura de las heridas después de una analgesia extra, drenar las ampollas a tensión y vigilar las complicaciones como la infección, la producción de deformidades debido a las adherencias y bridas por mala cicatrización de las heridas (Watkins J, 2016). También se ha de ofrecer consejo genético a las familias por profesionales especializados.

-Se distinguen tres tipos principales según el nivel en que se produce la ampolla:


a. Epidermólisis ampollosa simple

-La ampolla se localiza en la capa basal de la epidermis.

-Se produce por mutaciones en los genes KRT5 y KRT14 (codifican las queratinas 5 y 14), lo que causa un debilitamiento de los filamentos intermedios de queratina que forman el citoesqueleto (Khani P, 2018).

-Es la forma más frecuente. Se han descrito diferentes subtipos, la mayoría de ellos con herencia autosómica dominante.

-Las formas más frecuentes son las localizadas palmoplantares (Weber Cockayne) y las generalizadas (Koebner). Asimismo, existe una forma generalizada y severa que se asocia a lesiones orales, daño ungueal e hiperqueratosis palmoplantar (Dowling-Meara) (Casanova JM, 1987) y otras variantes menos comunes.

-Las lesiones están presentes al nacer o aparecen durante la primera infancia en forma de ampollas tensas con un halo eritematoso que curan sin dejar cicatriz. También existen casos en que se agudizan durante la adolescencia o al inicio de la edad adulta o que mejoran a partir de esta edad. Se localizan principalmente en las zonas más expuestas a traumatismos, como manos y pies, rodillas y región pretibial y se intensifican en los meses más calurosos. No es raro que se produzca una pigmentación moteada de la piel.



Epidermolisis ampollosa simple palmoplantar de Weber-Cockayne Q81; ampollas en la planta de los pies al comenzar a caminar


Epidermolisis ampollosa simple palmoplantar de Weber-Cockayne Q81; ampollas en la planta de los pies desde que camina


Epidermolisis ampollosa simple palmoplantar de Weber-Cockayne Q81; ampollas en la planta de los pies desde que camina



Epidermolisis ampollosa simple tipo Dowling-Meara Q81; ampollas alrededor de la boca por el traumatimo de la tetina


Epidermolisis ampollosa simple tipo Dowling-Meara Q81; erosiones y ampollas en la punta de los  dedos al segundo día de vida


Epidermolisis ampollosa simple tipo Dowling-Meara Q81; erosoines y ampollas en la región pretibial inferior en la zona de presión para provacar el llanto

b. Epidermólisis ampollosa juntural

-La separación se produce en la lámina lúcida, espacio virtual (observable únicamente mediante el microscopio electrónico) situado por debajo de la membrana plasmática de los queratinocitos basales y por encima de la lámina densa o membrana basal propiamente dicha. La dehiscencia es debida a mutaciones en los genes LAMA3, LAMB3 o LAMC2, que resultan en una ausencia completa de laminina 332 (Lincoln V, 2018). Laminina 332 es una de las proteínas principales de los filamentos de anclaje, que fijan los hemidesmosomas de los queratinocitos basales a la lámina basal propiamente dicha. La ausencia total de dicha proteína facilita la dehiscencia de la epidermis con el mínimo roce.

-Se transmite con carácter autosómico recesivo.

-Es una forma muy grave de epidermólisis ampollosa. Afecta tanto la piel como las mucosas y con frecuencia es mortal durante los primeros meses de vida (Casanova JM, 1984), aunque también existen casos no mortales, que mejoran con la edad.

-Se presenta en forma de ampollas y erosiones muy extensas, que aparecen con mínimos traumatismos (roce de la ropa, tetina del biberón) especialmente en las manos y la mucosa oral, lo que impide la ingesta. Las lesiones posteriormente se generalizan, las erosiones y heridas no cicatrizan, se pierde la función barrera y existe un elevado riesgo de infección crónica, nutrición inadecuada y anemia refractaria, lo que en conjunto resulta en una mortalidad del 73%, debido a sepsis y deshidratación. Los niños mueren como promedio a los 5 meses y sólo excepcionalmente alcanzan los 3 años de vida (Yang CS, 2014).



Epidermolisis ampollosa juntural tipo Herlitz Q81; erosiones generalizadas de evoulción tórpida


Epidermolisis ampollosa juntural tipo Herlitz Q81 con síndromed de Bart; erosiones generalizadas de evoulción tórpida


Epidermolisis ampollosa juntural tipo Herlitz Q81; erosiones en punta de dedos

c. Epidermólisis ampollosa distrófica

-Está causada por mutaciones en el gen COL7A1 que codifica la cadena alfa-1 del colágeno tipo VII (Cianfarani F, 2017). Las microfibrillas de anclaje de colágeno VII fijan la membrana basal al colágeno III que predomina en la dermis papilar. La separación por tanto es subepidérmica, bajo la membrana basal, por rotura de las fibrillas de anclaje.

-Pueden heredarse de forma autosómica dominante o recesiva y con frecuencia mejoran con la edad.

-En este tipo, las ampollas curan dejando cicatriz y quistes de millium y no es raro que afecten las uñas y den lugar a anoniquia.

-En las formas generalizadas (Hallopeau- Siemens) es frecuente que aparezcan fusiones digitales y contracturas, con deformidad en las extremidades a nivel de manos pies en forma de muñones. También se suele afectar la mucosa oral que puede derivar en anodoncia, y de la mucosa esofágica, con la consiguiente dificultad para la deglución. Con los años no es raro que desarrollen carcinomas escamosos agresivos sobre las cicatrices, de muy difícil solución.

-El diagnóstico es complejo. Además de la obtención de una muestra de sangre para extraer el ADN genómico, se requiere una biopsia cutánea que incluya una zona de despegamiento entre la dermis y la epidermis que se induce por fricción en el momento de la recolección. Esta biopsia se emplea para realizar un mapeo antigénico que permita establecer el plano de rotura y que oriente el diagnóstico hacia uno de los principales tipos de epidermólisis ampollosa. Para el mapeo antigénico se emplea habitualmente una batería de anticuerpos dirigidos contra el colágeno IV y distintos antígenos presentes en las proteínas de la membrana basal implicadas en las formas más comunes, cuya expresión se analiza por inmunofluorescencia. Un procedimiento similar puede realizarse para el diagnóstico del resto de epidermólisis ampollosas.



Epidermolisis ampollosa distrófica recesiva Q81; erosions y ampollas que curan dejando cicatrices


Epidermolisis ampollosa distrófica dominante Q81; erosiones y ampollas que curan dejando cicatrices


Epidermolisis ampollosa distrófica recesiva Q81; erosions y ampollas que curan dejando cicatrices con cientos de quistes de millium


Epidermolisis ampollosa distrófica dominante Q81; erosiones y ampollas que curan dejando cicatrices. Manos de madre e hija


sEpidermolisis ampollosa distrófica recesiva Q81; erosions y ampollas que curan dejando cicatrices y contracturas

Tratamiento

-En la actualidad no existe un tratamiento específico de las EA.

-El manejo de pacientes con EA tiene como objetivos minimizar la formación de ampollas, proporcionar las mejores condiciones para la cicatrización correcta de las mismas que evite además sobreinfecciones, control del dolor y tratamiento de las posibles complicaciones en especial la aparición de carcinomas escamosos agresivos sobre las cicatrices de los muñones.

-En caso de ingreso hospitalario han de ser curados por personal entrenado en este tipo de pacientes con fragilidad cutánea extrema. Se ha de tener en cuenta que incluso procedimientos rutinarios pueden precipitar la aparición de ampollas, pérdida de piel y producir cicatrices dolorosas. Se debe utilizar una estrategia de “manos libres”, manejar precozmente el dolor, el prurito y la ansiedad, preparar y coordinar de los cambios de vendaje y tratar de forma agresiva las infecciones cutáneas, la anemia de los procesos crónicos y la malnutrición derivada de las dificultades en la deglución (Li AW, 2017).


2. Pénfigo crónico benigno familiar (enfermedad de Hailey-Hailey)

-Se trata de una enfermedad de transmisión autosómica dominante causada por una mutación del gen ATP2C1 humano. El gen ATP2C1 codifica la vía secretora de la bomba ATPasa de Ca2+/Mn2+ tipo 1 (SPCA1) que se localiza en el aparato de Golgi e interviene en la adhesión celular de los queratinocitos (Micaroni M, 2016).

-Este déficit cohesivo origina una descomposición de los desmosomas con acantolisis que da lugar a la formación de placas eritematosas, exudativas, con erosiones dolorosas, maceración y fisuras epidérmicas. Afecta las áreas intertriginosas del cuello, las axilas y la región inguinal.

-Entre los desencadenantes se citan factores hormonales como el embarazo, infecciones, traumatismos, sudor excesivo o exposición a la radiación ultravioleta (Engin B, 2015).

-Por lo general, comienza en la segunda o tercera década de la vida, cursa con exacerbaciones en los meses calurosos del verano, en los que las lesiones se sobreinfectan con mal olor y mayor exudación, y produce un gran impacto en la calidad de vida (Patel VM, 2019).

-Ocasionalmente puede verse vesículas o pequeñas ampollas.

-Aproximadamente dos tercios de los pacientes tienen antecedentes familiares.

-El diagnóstico se establece por biopsia. El aspecto es muy similar al del pénfigo vulgar detectándose una dermatosis acantolítica, con presencia de un clivaje suprabasal y células acantolíticas que confieren a la epidermis una imagen en “paredes de ladrillos rotos y dilapidados” (Patel VM, 2019). La inmunofluorescencia es negativa.

-También puede ayudar el uso de técnicas no invasivas como la dermatoscopia, en la que se observan vasos polimorfos, incluyendo vasos glomerulares y en asa sobre un fondo blanquecino y rosa, o la microscopía confocal de reflectancia, en la que se evidencia la presencia de hendiduras intraepidérmicas con disqueratosis y acantólisis parcial suprabasilar, costras y papilas dilatadas con vasos tortuosos y células inflamatorias (Oliveira A, 2018).



Pénfigo benigno familiiar Q83.9; placas eritematosas compactas de bordes geográficos con descamación, maceración de la piel y fisuras epidérmicas


Pénfigo benigno familiiar Q83.9; placas eritematosas compactas de bordes geográficos con descamación, maceración  y fisuras epidérmicas


Pénfigo benigno familiiar Q83.9 axilar; placa eritematosa con descamación y costras,  fisuras epidérmicas y exudación


Pénfigo benigno familiiar Q83.9 axilar; placas eritematosas compactas de bordes geográficos con descamación, maceración y fisuras epidérmicas


Pénfigo benigno familiiar Q83.9 aantecubital; placas eritematosas compactas de bordes geográficos con descamación, maceración y fisuras epidérmicas

Tratamiento

-El tratamiento se basa en antisépticos, antibióticos tópicos u orales y corticoides tópicos. También se han ensayado las inyecciones de toxina botulínica A y los retinoides sistémicos, en ocasiones asociados a UVB de banda estrecha (Lapa T, 2019). Para los casos resistentes puede realizarse escisión quirúrgica o vaporización con láser de las zonas afectadas.

-Recientemente se ha introducido la Naltrexona a dosis bajas de 3-4,5 mg/día por la noche con lo que se obtiene una mejora significativa de las erosiones y las placas en 1-2 semanas y la resolución de las mismas en 2 meses (Albers LN, 2017). La naltrexona actúa sobre los receptores opioides y toll-like y sus señales y mejora la movilización del calcio, con lo que se consigue estimular la diferenciación de los queratinocitos y la curación de las heridas. Ahora bien las lesiones reaparecen a los pocos días al suspender el tratamiento.


Bibliografía

-Larquey M, Mahé E. Érythème polymorphe postinfectieux de l’enfant. Arch Pediatr. 2016; 23:1184-1190.

-Heinze A, Tollefson M, Holland KE, Chiu YE. Characteristics of pediatric recurrent erythema multiforme. Pediatr Dermatol. 2018; 35:97-103.

-Trayes KP, Love G, Studdiford JS. Erythema Multiforme: Recognition and Management. Am Fam Physician. 2019; 100:82-88.

-Yang MS, Lee JY, Kim J, Kim GW, Kim BK, Kim JY, Park HW, Cho SH, Min KU, Kang HR. Incidence of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Nationwide Population-Based Study Using National Health Insurance Database in Korea. PLoS One 2016; 11:e0165933.

-Sekula P, Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Bouwes Bavinck JN, Halevy S,

Kardaun S, Sidoroff A, Liss Y, Schumacher M, Roujeau JC; RegiSCAR study group. Comprehensive survival analysis of a cohort of patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2013; 133:1197.

-Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau JC, Revuz J, Wolkenstein P. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2000; 115:149.

-Zimmermann S, Sekula P, Venhoff M, Motschall E, Knaus J, Schumacher M, Mockenhaupt M. Systemic Immunomodulating Therapies for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol 2017; 153:514.

-Joly P, Litrowski N. Pemphigus group (vulgaris, vegetans, foliaceus, herpetiformis, brasiliensis). Clin Dermatol. 2011; 29:432–6.

-Popescu IA, Statescu L, Vata D, Porumb-Andrese E, Patrascu AI, Grajdeanu IA, Solovastru LG. Pemphigus vulgaris - approach and management. Exp Ther Med. 2019; 18:5056-5060.

-Salles G, Barrett M, Foà R, Maurer J, O'Brien S, Valente N, Wenger M, Maloney DG. Rituximab in B-Cell Hematologic Malignancies: A Review of 20 Years of Clinical Experience.Adv Ther. 2017; 34:2232-2273.

-Schioppo T, Ingegnoli F. Current perspective on rituximab in rheumatic diseases. Drug Des Devel Ther. 2017; 11:2891-2904.

-Hebert V, Joly P. Rituximab in pemphigus. Immunotherapy. 2018; 10:27-37.

-Frampton JE. Rituximab: A Review in Pemphigus Vulgaris. Am J Clin Dermatol. 2020; 21:149-156.

-Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, Hebert V, Houivet E, Calbo S, Caillot F Golinski ML, Labeille B, Picard-Dahan C, Paul C, Richard MA, Bouaziz JD, Duvert-Lehembre S, Bernard P, Caux F, Alexandre M, Ingen-Housz-Oro S, Vabres P, Delaporte E, Quereux G, Dupuy A, Debarbieux S, Avenel-Audran M, D'Incan M, Bedane C, Bénéton N, Jullien D, Dupin N, Misery L, Machet L, Beylot-Barry M, Dereure O, Sassolas B, Vermeulin T, Benichou J, Musette P; French study group on autoimmune bullous skin diseases. First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet. 2017; 389:2031-2040

-Wang HH, Liu CW, Li YC, Huang YC. Efficacy of rituximab for pemphigus: a systematic review and meta-analysis of different regimens. Acta Derm Venereol. 2015; 95:928-32.

-Mignard C, Maho-Vaillant M, Golinski ML, Balayé P, Prost-Squarcioni C, Houivet E, Calbo SB Labeille B Picard-Dahan C, Konstantinou MP, Chaby G, Richard MA, Bouaziz JD, Duvert-Lehembre S, Delaporte E, Bernard P, Caux F, Alexandre M, Ingen-Housz-Oro S, Vabres P, Quereux G, Dupuy A, Debarbieux S, Avenel-Audran M, D'Incan M, Bédane C, Bénéton N, Jullien D, Dupin N, Misery L, Machet L, Beylot-Barry M, Dereure O, Sassolas B, Benichou J, Joly P, Hébert V; French Study Group on Autoimmune Bullous Skin Diseases. Factors Associated With Short-term Relapse in Patients With Pemphigus Who Receive Rituximab as First-line Therapy: A Post Hoc Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2020. doi: 10.1001/jamadermatol.2020.029.

-Bardazzi F, Loi C, Vara G, Patrizi A, Di Altobrando A. Efficacy and safety of biosimilar rituximab in the treatment of pemphigus vulgaris: a single center experience of 12 cases. J Dermatolog Treat. 2020 Feb 21:1-3.

-Meyer N, Misery L. Geoepidemiologic considerations of auto-immune pemphigus. Autoimmun Rev. 2010; 9:A379-82

-Tay YE, Lee SSJ, Lim YL. Pemphigus herpetiformis with autoantibodies to desmocollins 1, 2 and 3. Clin Exp Dermatol. 2018; 43:360-62.

-Tajima M, Mitsuhashi Y, Irisawa R, Amagai M, Hashimoto T, Tsuboi R. IgA pemphigus reacting exclusively to desmoglein 3. Eur J Dermatol. 2010; 20:626–9.

-Moreno AC, Santi GG, Gabbi TV, Aoki V, Hashimoto T, Maruta CW. IgA pemphigus: case series with emphasis on therapeutic response. J Am Acad of Dermatol.2014; 70:200–1.

-Zhu X, Zhang B. Paraneoplastic pemphigus. J Dermatol.2007; 34:503-11.

-Schmidt E, della Torre R, Borradori L. Clinical features and practical diagnosis of bullous pemphigoid. Dermatologic Clinics.2011; 29:427-38.

-Taghipour K, Chi C C., Bhogal B, Groves R W, Venning V, Wojnarowska F. Immunopathological characteristics of patients with bullous pemphigoid and neurological disease. J Eur Acad Dermatol Venereol.2014; 28:569-73

-Verheyden MJ, Bilgic A, Murrell DF. A Systematic Review of Drug-Induced Pemphigoid. Acta Derm Venereol. 2020. doi: 10.2340/00015555-3457.

-Sticherling M, Franke A, Aberer E, Gläser R, Hertl M, Pfeiffer C, Rzany B, Schneider S, Shimanovich I, Werfel T, Wilczek A, Zillikens D, Schmidt E. An open, multicentre, randomized clinical study in patients with bullous pemphigoid comparing methylprednisolone and azathioprine with methylprednisolone and dapsone. Br J Dermatol. 2017; 177:1299-1305).

-Lamberts A, Euverman HI, Terra JB, Jonkman MF, Horváth B. Effectiveness and Safety of Rituximab in Recalcitrant Pemphigoid Diseases. Front Immunol. 2018; 9:248.

-Polansky M, Eisenstadt R, DeGrazia T, Zhao X, Liu Y, Feldman R. Rituximab therapy in patients with bullous pemphigoid: A retrospective study of 20 patients. J Am Acad Dermatol. 2019; 81:179-186).

-Joly P, Roujeau JC, Benichou J, Delaporte E, D'Incan M, Dreno B, Bedane C, Sparsa A, Gorin I, Picard C, Tancrede-Bohin E, Sassolas B, Lok C, Guillaume JC, Doutre MS, Richard MA, Caux F, Prost C, Plantin P, Chosidow O, Pauwels C, Maillard H, Saiag P, Descamps V, Chevrant-Breton J, Dereure O, Hellot MF, Esteve E, Bernard P. A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid: a multicenter randomized study. J Invest Dermatol. 2009;129:1681-7.

-Suárez Fernández R, Medina Montalvo S, Trasobares Marugán L, García Rodríguez M. Herpes gestationis tratado con ciclosporina y corticoides. Actas Dermosifiliogr. 2001; 92:302–4.

-Jenkins RE, Hern S, Black MM. Clinical features and management of 87 patients with pemphigoid gestationis. Clin Exp Dermatol.1999; 24:255-9.

-Fleming TE, Korman NJ. Cicatricial pemphigoid. J Am Acad Dermatol.2000; 43:571-91.

-Kridin K. Subepidermal autoimmune bullous diseases: overview, epidemiology, and associations. Immunol Res. 2018; 661:6–17.

-Sankari H, Hietikko M, Kurppa K, Kaukinen K, Mansikka E, Huhtala H, Laurila K, Reunala T, Hervonen K, Salmi T, Lindfors K. Intestinal TG3- and TG2-Specific Plasma Cell Responses in Dermatitis Herpetiformis Patients Undergoing a Gluten Challenge. Nutrients. 2020; doi: 10.3390/nu12020467.

-Lebwohl B, Sanders DS, Green PHR. Coeliac disease. Lancet. 2018; 391:70-81.

-King JA, Jeong J, Underwood FE, Quan J, Panaccione N, Windsor JW, Coward S, deBruyn J, Ronksley PE, Shaheen AA, Quan H, Godley J, Veldhuyzen van Zanten S, Lebwohl B, Ng SC, Ludvigsson JF, Kaplan GG. Incidence of Celiac Disease Is Increasing Over Time: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2020; 115:507-525.

-Salmi TT. Dermatitis herpetiformis. Clin Exp Dermatol. 2019; 44:728-731.

-Reunala T, Salmi TT, Hervonen K, Kaukinen K, Collin P. Dermatitis Herpetiformis: A Common Extraintestinal Manifestation of Coeliac Disease. Nutrients. 2018; doi: 10.3390/nu10050602.

-Salmi TT, Hervonen K, Kurppa K, Collin P, Kaukinen K, Reunala T. Celiac disease evolving into dermatitis herpetiformis in patients adhering to normal or gluten-free diet. Scand J Gastroenterol. 2015; 50:387-92.

-Cardones AR, Hall RP 3rd. Management of dermatitis herpetiformis. Immunol Allergy Clin North Am. 2012; 32:275-81.

-Al-Toma A, Volta U, Auricchio R, Castillejo G, Sanders DS, Cellier C, Mulder CJ, Lundin KEA. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterol J. 2019; 7:583-613.

-Mansikka E, Hervonen K, Kaukinen K, Ilus T, Oksanen P, Lindfors K, Laurila K, Hietikko M, Taavela J, Jernman J, Saavalainen P, Reunala T, Salmi T. Gluten Challenge Induces Skin and Small Bowel Relapse in Long-Term Gluten-Free Diet-Treated Dermatitis Herpetiformis. J Invest Dermatol. 2019; 139:2108-2114.

-Ghaoui N, Hanna E, Abbas O, Kibbi AG, Kurban M. Update on the use of dapsone in dermatology. Int J Dermatol. 2020. doi: 10.1111/ijd.14761.

-Casanova JM, Cortada JL, Puig T, Rubio M, Ramos J. Lupus eritematoso cutáneo subagudo. Tratamiento con sulfona. Med Cutan Ibero Lat Am. 1987; 15:259-263.

-Estève C, Samson M, Guilhem A, Nicolas B, Leguy-Seguin V, Berthier S, Bonnotte B, Audia S. Eficacy and safety of dapsone as second line therapy for adult immune thrombocytopenia: A retrospective study of 42 patients. PLoS One. 2017; 12:e0187296. doi: 10.1371/journal.pone.0187296.

-Lammer J, Hein R, Roenneberg S, Biedermann T, Volz T. Drug-induced Linear IgA Bullous Dermatosis: A Case Report and Review of the Literature. Acta Derm Venereol. 2019; 99:508-515.

-Saleem M, Iftikhar H. Linear IgA Disease: A Rare Complication of Vancomycin. Cureus. 2019; 11:e4848. doi: 10.7759/cureus.4848.

 -Juratli HA, Sárdy M. Lineare IgA-Dermatose. Hautarzt. 2019; 70:254-259.

-Zone JJ, Taylor TB, Kadunce DP, Chorzelski TP, Schachner LA, Huff JC, Meyer LJ, Petersen MJ. IgA antibodies in chronic bullous disease of childhood react with 97 kDa basement membrane zone protein. J Invest Dermatol. 1996; 106:1277-80

-Fortuna G, Marinkovich MP. Linear immunoglobulin A bullous dermatosis. Clin Dermatol. 2012; 30:38-50.

-Hallel-Halevy D, Nadelman C, Chen M, Woodley D. Epidermolysis bullosa acquisita: Update and review. Clin Dermatol. 2001; 19:712-8.

-de Risi-Pugliese T, Cohen Aubart F, Haroche J, Moguelet P, Grootenboer-Mignot S, Mathian A, Ingen-Housz-Oro S, Hie M, Wendremaire N, Aucouturier F, Lepelletier F, Miyara M, Bader-Meunier B, Rémy P, Fabien N, Francès C, Barete S, Amoura Z. Clinical, histological, immunological presentations and outcomes of bullous systemic lupus erythematosus: 10 New cases and a literature review of 118 cases. Semin Arthritis Rheum. 2018; 48:83-89.

-Chanprapaph K, Sawatwarakul S, Vachiramon V. A 12-year retrospective review of bullous systemic lupus erythematosus in cutaneous and systemic lupus erythematosus patients. Lupus. 2017; 26:1278-1284.

-Hübner F, Langan EA, Recke A. Lichen Planus Pemphigoides: From Lichenoid Inflammation to Autoantibody-Mediated Blistering. Front Immunol. 2019; 10:1389.

-Zaraa I, Mahfoudh A, Sellami MK, Chelly I, El Euch D, Zitouna M, Mokni M, Makni S, Ben Osman A. Lichen planus pemphigoides: four new cases and a review of the literature. Int. J. Dermatol. 2013; 52:406-12.

-Laimer M, Prodinger C, Bauer JW. Hereditary epidermolysis bullosa. J Dtsch Dermatol Ges. 2015; 13:1125–1133.

-Watkins J. Diagnosis, treatment and management of epidermolysis bullosa. Br J Nurs. 2016; 25:428-431.

-Khani P, Ghazi F, Zekri A, Nasri F, Behrangi E, Aghdam AM, Mirzaei H. Keratins and epidermolysis bullosa simplex. J Cell Physiol. 2018; 234:289-297.

-Casanova JM, Martinez P, Vega M, Gomá AR, Moreno A. Epidermolisis ampollosa herpetiforme (Dowling-Meara). Actas Dermo-Sif 1987; 78:117-120.

-Lincoln V, Cogan J, Hou Y, Hirsch M, Hao M, Alexeev V, De Luca M, De Rosa L, Bauer JW, Woodley DT, Chen M. Gentamicin induces LAMB3 nonsense mutation readthrough and restores functional laminin 332 in junctional epidermolysis bullosa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115:E6536-E6545.

-Casanova JM, González-Herrada CM, Frías J, Lázaro P, Lecona M, Cervera A. Epidermolisis ampollosa juntural tipo Herlitz. Actas Dermo-Sif 1984; 75:332-336.

-Yang CS, Kroshinksy D, Cummings BM. Neonatal junctional epidermolysis bullosa: treatment conundrums and ethical decision making. Am J Clin Dermatol. 2014; 15:445-50.

-Cianfarani F, Zambruno G, Castiglia D, Odorisio T. Pathomechanisms of Altered Wound Healing in Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Am J Pathol. 2017; 187:1445-1453).

-Li AW, Prindaville B, Bateman ST, Gibson TE, Wiss K. Inpatient management of children with recessive dystrophic epidermolysis bullosa: A review. Pediatr Dermatol. 2017; 34:647-655).

-Micaroni M, Giacchetti G, Plebani R, Xiao GG, Federici L. ATP2C1 gene mutations in Hailey-Hailey disease and possible roles of SPCA1 isoforms in membrane trafficking. Cell Death Dis. 2016; 7:e2259.

-Engin B, Kutlubay Z, Çelik U, Serdaroğlu S, Tüzün Y. Hailey-Hailey disease: A fold (intertriginous) dermatosis. Clin Dermatol. 2015; 33:452-5.

-Patel VM, Rubins S, Schwartz RA, Septe M, Rubins A. Hailey-Hailey disease: a diagnostic challenge. Cutis. 2019; 103:157-159.

-Oliveira A, Arzberger E, Pimentel B, de Sousa VC, Leal-Filipe P. Dermoscopic and reflectance confocal microscopic presentation of Hailey-Hailey disease: A case series. Skin Res Technol. 2018; 24:85-92.

-Lapa T, Breslavets M. Treatment of Hailey-Hailey disease with narrowband phototherapy and acitretin: A case report. SAGE Open Med Case Rep. 2019; 7:2050313X19845221.

-Albers LN, Arbiser JL, Feldman RJ. Treatment of Hailey-Hailey Disease With Low-Dose Naltrexone. JAMA Dermatol. 2017; 153:1018-1020.