16. LESIONES PREMALIGNAS Y CARCINOMAS DE LOS QUERATINOCITOS


Autores: Dres Rafel Aguayo, Clara Matas y Josep M Casanova


Introducción / Lesiones premalignas: 1. Queratosis actínicas. Tratamiento (1a. Tratamiento médico (1a1. 5-fluorouracilo, 1a2. Imiquimod, 1a3. Ingenol mebutato), 1b. Tratamiento quirúrgico (1b1. Crioterapia, 1b2. Curetaje y electrocoagulación, 1b3. Terapia fotodinámica, 1b4. Cirugía convencional); 2. Queilitis actínicas. Tratamiento; 3. Leucoplasia. Tratamiento;  4. Enfermedad de Bowen. Dermatoscopia. Tratamiento quirúrgico (a. Crioterapia, b. Curetage y electrocoagulación, 3. Terapia fotodinámica). Tratamiento médico (a. 5-fluorouracilo, b. Imiquimod) , 4.Carcinoma queratinocítico. Manejo/ Carcinoma basocelular. Etiopatogenia. Síndrome del carcinoma basocelular nevoide (Síndrome de Gorlin). Histología. Formas clínicas (a. CBC nodular, b. CBC superficial, C. CBC pigmentado, CBC esclerodermiforme). Dermatoscopia. Pronóstico. Tratamiento: a. Tratamiento quirúrgico (a1. Cirugía convencional, a2. Cirugía micrográfica de Mosh); b. Tratamientos tópicos; c. Radioterapia; d. Quimiterapia; e. Tratamientos experientales). f. Educación del paciente y medidas preventivas  / Carcinoma escamoso. Etiopatogenia y factores de riesgo. Clínica. Dermatoscopia. Diagnóstico. Pronóstico. Estadiaje. CEC de alto riesgoTratamiento quirúrgico (1. Extirpación convencional. 2. Cirugia micrográfica de Mosh. 3. Curetage y electrocoagulación). Radioterapia. Quimioterapia. Prevención.)


Introducción

-Se denominan lesiones premalignas epiteliales aquellas que presentan atipia citológica arquitectural parcial que no ocupa todo el grosor de la epidermis. Incluyen las queratosis y queilitis actínicas, en zonas fotoexpuestas de la piel, y la leucoplasia y la papulosis bowenoide en las mucosas.

-Denominamos carcinoma “in situ” cuando los queratinocitos atípicos llenan todas las capas de la epidermis, sin atravesar la membrana basal. Este grupo engloba la enfermedad de Bowen de la piel y la eritroplasia de Queyrat de las mucosas.

-Ahora bien, para algunos autores bajo el nombre de carcinoma espinocelular se deben englobar todas las formas del espectro evolutivo que va desde las formas in situ a las formas invasoras que terminan en la producción de metástasis.

-El cáncer cutáneo de los queratinocitos (CQ) incluye el carcinoma basocelular (CBC) que representa un 80% del total, y el carcinoma escamoso o espinocelular (CEC) que significa el 20% restante. El CQ es el cáncer más frecuente entre los individuos de raza caucásica y su incidencia sigue incrementándose a nivel mundial.

-En una revisión sistemática realizada en 2012 sobre 75 estudios, en la que se miraron las variaciones geográficas de los últimos 50 años, se comprobó que las cifras más altas se daban en Australia (por encima de 1.000/100.000 personas/año) y las más bajas en algunas zona de África (<1/100.000). En Inglaterra la incidencia se situaba alrededor de los 100/100.000 (76,21/100.000 CBC y 22,65/100.000 CEC) (Lomas A, 2012), cifra inferior a la que se había calculado en España unos años antes, entre 1998 y 2000, que fue de 148.27/100.000 CBC y 58.24/100.000 CEC (Revenga Arranz F, 2004).

-Las diferencias se deben a la cantidad de radiación ultravioleta (RUV) (en los países con alta insolación las tasas son más elevadas). Por otra parte, la prevalencia de CQ es mayor en los pacientes con profesiones con más horas de exposición a la radiación solar (albañiles, agricultores, marinos). Además también influye la capacidad de la piel de respuesta a la radiación solar (los fototipos claros, que sintetizan poca melanina, son más propensos a padecer cáncer epitelial). Australia está repoblada principalmente por personas de ascendencia anglosajona, con poca capacidad de bronceado, siendo Australia, por otra parte, un país con muchas horas de insolación lo que hace que sea el que tenga el índice más elevado de cáncer de piel.

-Además de las evidencias epidemiológicas del efecto de la RUV en la etiología del cáncer cutáneo (predomina en pacientes de fototipos claros, en zonas fotoexpuestas de la cara –frente, mejillas, pabellones auriculares, dorso de manos- y es más prevalente en países cercanos al ecuador), existen evidencias moleculares, ya que las mutaciones detectadas en los CQ, son las mismas que se producen en el DNA por daño solar, los dímeros de ciclobutano de pirimidina (Pfeifer GP, 2012).

-Por su enorme frecuencia, el CQ comporta unos elevados costes sanitarios. Se ha calculado que los costos medios de los carcinomas de queratinocitos para el sistema de salud australiano fueron de 2.126 $ por persona (Gordon LG, 2018), similares a los de una enfermedad crónica (lo que equivaldría a entre 900 y 1.800 millones de euros para el sistema sanitario español, con una población estimada de 47 millones de habitantes). Más elevados fueron aún para Nueva Zelanda, Suecia y Dinamarca, y aumentará aún más a medida que aumente la incidencia con el mayor envejecimiento de la población. Por ello, la inversión pública en programas detección precoz y, en especial, de prevención del cáncer de piel tienen beneficios económicos y un gran potencial para la salud (Gordon LG, 2015).


LESIONES PREMALIGNAS

1. Queratosis actínicas

-Son lesiones premalignas que derivan de los queratinocitos y están inducidas por la radiación UV. Son muy frecuentes en pacientes mayores de 60 años, de fototipo claro (piel y ojos claros, se queman fácilmente y se broncean con dificultad), que se han expuesto muchas horas al sol, ya sea por trabajo o por actividades lúdicas (Ratushny V, 2012).

-El diagnóstico es clínico. Se presentan como pápulas queratósicas de pocos milímetros (hasta 1 cm) sobre piel eritematosa o con daño actínico (múltiples léntigos solares, atrofia cutánea, elastosis solar, arrugas). Se detectan fácilmente por palpación por su tacto “rugoso” característico (Figueras Nart I, 2018). Suelen ser múltiples y se localizan en zonas fotoexpuestas de la cara, los pabellones auriculares y el dorso de las manos. En ocasiones producen prurito o dolor.

-Además de tener el fototipo claro (I y II) y de una exposición solar elevada a lo largo de la vida, son igualmente factores de riesgo de desarrollar QA, el sexo masculino, la edad avanzada, la presencia de múltiples léntigos solares y los antecedentes de haber tenido múltiples quemaduras solares durante la infancia y la toma de algunos fármacos fotosensibilizantes (amiodarona, diuréticos tiazídicos y diltiazem). Por otra parte, los pacientes sometidos a tratamientos inmunosupresores desarrollan con más facilidad CEC, siendo éste más agresivo y con mayor capacidad metastásicas (Green AC, 2015).

-En las últimas décadas se ha detectado un incremento continuado de la incidencia de QA debido al incremento de edad en la población y por tanto la cantidad de irradiación solar acumulada. Se calcula una prevalencia del 79% en hombres y 68% en mujeres de entre 60 y 69 años (Lai V, 2018).

-Se ha calculado que aproximadamente el 8% de todas las QA progresan a CEC invasivos (Ko CJ, 2010.). Ahora bien, muchos expertos consideran que son en realidad un carcinoma in situ que representa uno de los puntos de partida de un continuum de carcinogénesis que finalizaría en el CEC invasivo (Siegel JA, 2017).

-Histológicamente se aprecian queratinocitos atípicos, pleomórficos, que pueden ocupar el tercio inferior de la epidermis (lo que denominamos KIN-1), los dos tercios inferiores (KIN-2) o bien llegar a las capas superiores (KIN-3) (Fernandez-Figueras MT, 2018). Sin embargo, alteraciones similares se pueden detectar igualmente en la piel vecina adyacentes con daño actínico, sin presencia clínica de QA, lo que se conoce como “campo de cancerización”, en el que células genéticamente alteradas están flanqueadas por células malignas (Jetter N, 2018) o, lo que es lo mismo, QA subclínicas.

-Se deben diferenciar de las queratosis seborreicas claras y de los carcinomas escamosos incipientes. Una queratosis actínica más persistente, hipertrófica, de base infiltrada o que cambie en pocas semanas se debe realizar biopsia.



Queratosis actinicas L57.0; pápulas queratósicas, de tacto rasposo característico, que asientan sobre piel eritematosa con signos de daño actínico (atrofia, arrugas, léntigos solares). Se localizan en zonas fotoexpuestas de la cara y pueden desarrollar un carcinoma escamoso invasor


Queratosis actinicas hipertróficas L57.0; pápulas queratósicas adheridas, que al desprenderse dejan una superficie erosionada y friable y con frecuencia desarrollan un carcinoma escamoso invasor


Queratosis actinicas L57.0; pápula eritematosa y queratósica localizada en zona fotoexpuesta de la cara (cola de la ceja)


Queratosis actinicas L57.0; pápula eritematosa y queratósica localizada en zona fotoexpuesta de la cara (entrecejo)


Queratosis actinicas L57.0; pápulas eritematosas y queratósicas localizadas en la mejilla en una paciente de piel clara y edad avanzada


Queratosis actinicas L57.0; pápula eritematosa y queratósica localizada en zona fotoexpuesta de la cara (párpado inferior)


Queratosis actinicas L57.0; pápulas queratósicas, de tacto rasposo, localizadas en cuero cabelludo

Tratamiento

-A pesar de la elevada prevalencia y de su potencial de malignizar, las QA son un problema infradiagnosticado e infravalorado. En general, les preocupa poco a los médicos de atención primaria (MAP). Menos del 40% las tratan. Arguyen que hay factores médico-legales para no hacerlo como errores en el diagnóstico o el miedo a los efectos adversos del tratamiento (Pereyra-Rodriguez JJ, 2020). Debido a la magnitud del problema y sus consecuencias, las guías europeas recomiendan un papel activo de los MAP tanto en el diagnóstico precoz como en el tratamiento de las lesiones incipientes (Ferrándiz C, 2014). Los pacientes igualmente les conceden poca importancia aunque, al recibir información al respecto, reconocían que se habían de tratar porque "las QA eran lesiones precancerosas" o para "evitar la transición a un carcinoma invasivo" o porque "el médico lo recomienda", con unas expectativas de "eliminación efectiva de lesiones". Ahora bien, los pacientes de más de 80 años y aquellos con múltiples lesiones prefieren no hacer tratamiento por falta de motivación (Steeb T, 2020).

-El tratamiento puede aplicarse centrado en las lesiones (cualquier modalidad de tratamiento quirúrgico, cuando el número lesiones es bajo), o bien puede ir dirigido al “campo de cancerización” (cremas y geles, cuando el número de QA elevado) (Arenberger P, 2017), pero también se puede dirigir contra ambas. Los diferentes tipos de cremas se pueden combinar con los tratamientos ablativos. Para escoger el tratamiento se debe tener en cuenta, además, la localización y extensión de la enfermedad, la edad del paciente, las comorbilidades, el estado de inmunosupresión, las preferencias de los pacientes y la experiencia del médico.


Tratamiento médico

-Sirve para tratar tanto las QA como el campo de cancerización (la piel vecina aparentemente sana sobre la que podrían aparecer nuevas queratosis). Con el tratamiento del campo de cancerización se pretende eliminar las lesiones clínicamente visibles y subclínicas y prevenir el desarrollo de CEC invasivo. En este caso puede utilizarse la crema de 5-fluorouracilo al 5%, la crema o el gel de imiquimod, el gel de diclofenaco al 3%, el gel de ingenol mebutato o la terapia fotodinámica con ácido aminolevulínico o aminolevulinato de metilo o (Chetty P, 2015). Estos tratamientos se utilizan cuando existen muchas lesiones o el paciente no tolera la crioterapia.

1. Crema de 5-fluorouracilo (5-FU)

-Es el tratamiento médico de primera elección. Después de haber estado comercializada en España durante muchos años se retiró del mercado y actualmente debe formularse. Se puede formular en crema de 5-FU al 5%. Se aplica 1-2 veces al día durante 2-4 semanas. Habitualmente produce eritema, erosiones y dolor al cabo de unos días de aplicar el tratamiento. Si la reacción es muy intensa se suspende unos días el tratamiento y se reanuda de nuevo al cabo de 4-5 días cuando ésta cede, hasta finalizarlo.

-Actúa inhibiendo la timidilato sintetasa, causando la muerte de las células en proliferación activa (Ceilley RI, 2012).

-También existe comercializada una solución con 5-FU a dosis bajas del 0.5% y ácido salicílico al 10% que, aplicada 1 vez al día durante 2 o 3 meses sobre las lesiones, consigue resultados similares a la crema al 5%, al parecer con menores efectos secundarios (Stockfleth E, 2011).

2. Imiquimod

-Produce un incremento local de citocinas proinflamatorias, como el interferón, que inician la respuesta inmune contra las células tumorales. Puede utilizarse igualmente después de la crioterapia, produciendo un efecto aditivo.

-Se aplica la crema de imiquimod al 5% 3 días a la semana durante 16 semanas o bien diariamente durante 2 ciclos de 4 semanas, separados por 4 semanas sin tratamiento (Tran H, 2003).

-Otra pauta es la crema de imiquimod al 3.75% aplicada diariamente durante 2-3 semanas, aunque es menos efectiva que la pauta anterior (Quist SR, 2011).

-Suele producir inflamación y erosiones en el área tratada. En ocasiones la inflamación es muy intensa y puede llegar a producir necrosis, lo que debe advertirse al paciente. La intensidad de la reacción es un efecto idiosincrásico y en ocasiones obliga a reducir la frecuencia de las aplicaciones a 1 o 2 veces a la semana, para aumentar la tolerancia.

-Con el imiquimod también puede tratarse el campo de cancerización.

3. Ingenol mebutato

-Se utiliza en gel al 0.015%, aplicado una vez al día durante 3 días seguidos, en las lesiones faciales y del cuero cabelludo, y al 0.05%, durante 2 días consecutivos, en las del tronco y las extremidades (Lebwohl M, 2012).

-La irritación local es el efecto adverso más frecuente pero no suele dejar secuelas.

-En un estudio se aplicó el gel de ingenol mebutato tópico al 0.015%, aplicado una vez al día durante 3 días consecutivos. A las 8 semanas después del tratamiento, el 60% de los pacientes respondieron a la terapia con ingenol mebutato, logrando un aclaramiento completo en el 40% de los casos (Segura S, 2020).

4. Gel de diclofenaco sódico al 3%

-Es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo que está aprobado para el tratamiento de las queratosis actínicas (Maltusch A, 2011).

-Se aplica 2 veces al día durante 3 meses, siendo efectivo en las lesiones superficiales o localizadas en áreas difíciles como la región periocular. Se puede usar como complemento de la crioterapia (Batra R, 2012).

-No produce apenas inflamación y por tanto es muy bien tolerado. Como todos los AINEs puede ser fototóxico por lo que no debe aplicarse en verano.


Tratamiento quirúrgico

-Se utiliza principalmente cuando existen pocas lesiones, para tratar lesiones residuales del tratamiento médico o si se precisa realizar biopsia en caso de duda diagnóstica.

1. Crioterapia

-Tratamiento de elección eficaz, cómodo y rápido.

-Consiste en la aplicación de nitrógeno líquido, cuya temperatura de licuefacción es de -195,8°C, con un spray dispensador, para producir la muerte celular de los queratinocitos displásicos (Goldberg LH, 2010). Con un solo pulso de congelación-descongelación de 10-20 segundos (según diámetro del aplicador) desaparecen del 67 al 88% de las queratosis actínicas (Richard MA, 2018). Dos pulsos de nitrógeno, en un mismo ciclo de tratamiento, que produzcan un halo periférico de congelación de 2-3 mm, es suficiente para destruir todas las queratosis actínicas. En caso de ser hipertróficas es preferible realizar 3 aplicaciones.

-Se debe advertir al paciente que la crioterapia produce una reacción inflamatoria y es dolorosa. Las reacciones inflamatorias más intensas pueden llegar a causar una ampolla e incluso necrosis.

-El nitrógeno puede dejar una mácula hipopigmentada cicatricial.

2. Curetaje y electrocoagulación

-En caso de lesiones recalcitrantes y en caso de sospecha de lesión invasiva, ya que permite tomar muestra para el estudio anatomopatológico.

-Se realiza bajo anestesia local y su principal inconveniente es que deja cicatriz.

3. Terapia fotodinámica (TFD)

-Se utiliza un compuesto fotosensibilizante (como el ácido δ-aminolevulinico o el 5-metil-aminolevulínico (MAL) que se acumula en las células proliferativas, donde es activado por la luz ultravioleta (Schmitt AR, 2013). Tras su activación se producen radicales libres que dan lugar a la muerte celular.

-Suele aplicarse durante unos 60’ antes de exponer el área a tratar a la fuente de luz. Produce una reacción inflamatoria con eritema, edema y dolor que persiste durante unas horas y, finalmente, se produce una costra. La fuente de luz puede ser UV artificial o la luz natural del sol.

4. Cirugía convencional

-En lesiones con elevada sospecha de CEC invasor o resistentes a los tratamientos habituales se puede realizar extirpación de la lesión con bisturí y 3-5 mm de margen, lo que permite realizar el estudio histológico de la misma.

-En casos muy severos y recalcitrantes de pacientes de riesgo con lesiones que aparecen de forma repetida en una determinada zona podemos plantearnos una exéresis amplia del campo de cancerización y cierre mediante injerto de piel total (Wójcicka K, 2020).


2. Queilitis actínica

-Es el equivalente en el labio de las queratosis actínicas. Como tal es considerada una lesión premaligna, aunque para algunos autores forma parte del espectro de los carcinomas de queratinocitos (CQ), de los que es considerada una etapa temprana, un auténtico CEC in situ.

-Representa la tercera parte de las causas de las queilitis y es la primera causa en pacientes de piel clara y edad avanzada.

-Aparece en la semimucosa del labio inferior, lo que nos demuestra una clara influencia actínica, en forma de descamación adherida, erosiones, costras o hiperqueratosis. Experimenta cambios de color y consistencia y se desdibuja el borde bermellón labial.

-Los factores de riesgo significativos e independientes fueron edad ≥ 60 años, fototipo II Fitzpatrick, trabajar al aire libre durante más de 25 años y antecedentes de cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) (Rodríguez-Blanco I,  2018).

-Dado que el CEC del labio inferior puede producir metástasis en un 11% de los casos, a diferencia del 1% del CEC en otras partes de la piel, se recomienda examinar los labios con detalle a todos los pacientes con daño actínico crónico .

-La aparición de induración al tacto o infiltración en profundidad nos ha de hacer pensar en carcinoma invasivo.

-Se debe diferenciar de otras causas de queilitis: queilitis de contacto (mujeres más jóvenes por el uso de cosméticos o barras protectoras labiales), por fármacos (especialmente retinoides), angular, infecciosa, exfoliativa, granulomatosa (síndrome de Melkersson-Rosenthal), de células plasmáticas, por lupus eritematoso, por liquen plano, por afectación de un pénfigo o un penfigoide o queilitis por angioedema (Lugović-Mihić L, 2018).

 



Queilitis actínica L57.8; atrofia de la semimucosa labial, con erosiones superficiales y un área de hiperqueratosis. El riego de transformación a carcinoma invasor es elevado


Queilitis actínica L57.8; atrofia de la semimucosa labial, con erosiones superficiales y costras y áreas de hiperqueratosis


Queilitis acctinica L56.8; atrofia difusa del borde bermellón del labio con un área descamativa y costrosa en un paciente de edad avanzada que ha trabajado toda la vida de payés


Queilitis acctinica L56.8; atrofia difusa del borde bermellón del labio con áreas de leucoplasia y una zona hiperqueratósica


Queilitis actinica L56.8; atrofia difusa del borde bermellón del labio con un área descamativa y costrosa

Tratamiento

-El mismo que para las queratosis actínicas: dirigido principalmente al campo de cancerización como crema de 5-fluorouracilo, imiquimod al 5% e ingenol mebutato, o dirigido a las lesiones, como crioterapia, curetaje y electrocoagulación, láser, terapia fotodinámica (TFD) o exéresis con bisturí (en caso de necesitar biopsia o lesiones recidivantes). En ocasiones se combinan ambos tipos de tratamiento de forma secuencial para mejorar los resultados. Se debe realizar tratamiento con mayor intensidad que en las queratosis actínicas ya que el riesgo de cáncer es más elevado y, además, como hemos dicho, el carcinoma labial es más agresivo que el cutáneo.

-Las cremas de 5-FU son el tratamiento tradicional con el que existe mayor experiencia.

-El IM produce una muerte celular rápida y, además, la respuesta inmune inducida puede destruir las células displásicas adyacentes. Se utiliza en gel al 0.015% para autoaplicarse en el labio inferior durante 3 días consecutivos. Se realizó un estudio sobre 14 pacientes obteniéndose una mejora subjetiva en más del 80% de los casos. Los EA más comunes fueron ardor, dolor y queilitis angular. Ahora bien, en la biopsia de control se detectó displasia leve en todas las muestras y no se redujo la expresión de P53 (Rossini RC,  2020).

-La TFD se ha usado tanto con una fuente artificial de UV como con luz de día. Se realizó un estudio con 22 individuos con queilitis actínica histológicamente confirmada que recibieron 2 sesiones MAL (ácido 5-aminolevulínico) con 1 semana de diferencia, seguidas de luz de día . Se obtuvo una RC del 80% a los 12 meses de haber finalizado el tratamiento, habiendose detectado una asociación entre la respuesta y el grado de displasia (p = 0,016), siendo menor, solamente del 50%, en los pacientes con displasia de grado II (Andreadis D, 2020).

-Cuando el daño es difuso o las lesiones muy recidivantes el mejor tratamiento es la bermellectomía parcial o total. Se estudiaron 8 pacientes a los que se realizó una bermellectomía y reconstrucción mediante un injerto alográfico de matriz dérmica. El área media del injerto fue de media 1.6 × 5.5 cm. Los resultados estéticos fueron satisfactorios o excelentes lo mismo que la función del orbicularis oris y la funcionalidad del habla. No hubo complicaciones ni recurrencias a los 18 m (Chang SH, 2020).

-Se han hecho varias revisiones sistemáticas para evaluar el mejor resultado terapéuticos. En una de ellas se incluyeron 20 artículos. Se concluyó que el tratamiento de primera línea debía ser el tratamiento quirúrgico, aunque la evidencia al respecto es escasa (Varela-Centelles P, 2020). En otra revisión sistemática reciente sobre 29 artículos se detectó que los mejores resultados clínicos se obtenían con la TPD (desaparición de casi el 100% de lesiones), pero no la mejoría histológica que fue muy variable, del 16 al 100%. Entre los quimioterápicos evaluados, el imiquimod mostró los mejores resultados: mejoría clínica en 80 a 100% de los pacientes y mejoría histopatológica en 73 a 100% (Salgueiro AP, 2019). Finalmente, en otra revisión que incorporó 49 artículos, se incluyeron 789 pacientes tratados con uno de los siguientes procedimientos por orden de frecuencia: láser, TDP, diclofenaco al 3%, TFD seguida de imiquimod al 5%, imiquimod al 5%, 5-fluorouracilo, cirugía, ingenol mebutato al 0.015%. En conjunto se consiguió una respuesta completa en el 76.5% de los pacientes, pero hubo un 10.2% de recurrencias. La cirugía parcial y el láser proporcionaron las tasas de respuesta completa más altas (100% y 93.8%, respectivamente) con bajas recurrencias. Los otros tratamientos fueron menos utilizados y los resultados fueron más pobres, con excepción de la TFD, que proporcionó un 68.9% de respuestas, mejorando sensiblemente cuando se añadió imiquimod 5% (Lai M, 2019).

-Los procedimientos no quirúrgicos mostraron resultados menos consistentes, aunque la terapia con medicamentos puede mejorar los resultados obtenidos por otros enfoques terapéuticos.

-El tratamiento se debe complementar con la utilización de una crema labial con elevado índice de fotoprotección.


3. Leucoplasia

-Es un término clínico descriptivo, que significa "mancha o placa blanca". La OMS la define como "placa blanca que no se puede caracterizar clínica o patológicamente como otro trastorno”. Es un proceso que conlleva un mayor riesgo de desarrollo de cáncer oral o de cabeza y cuello (van der Waal, 2015).

-Se presenta como una o varias placas blancas, bien definidas, de bordes irregulares, de superficie rugosa o aterciopelada, que aparecen en la mucosa oral o genital y no pueden ser desprendidas fácilmente con el raspado.

-Suelen ser asintomáticas y se caracterizan por ser persistentes. Suelen estar causadas por la fricción, la restauración dental y, sobre todo, el tabaco. En un estudio realizado en la India, donde el 30% de la población masculina fuma cigarros bidi (cigarro delgado con 2-3 gr de tabaco envuelto por una hoja de ébano, que contiene más nicotina y alquitrán) y el 20% consumen tabaco de mascar quid y gutkha, se comprobó que, entre los fumadores de bidi, el 14.3% desarrolló leucoplasia y al 18.2% se le produjo un carcinoma escamoso oral, mientras que los fumadores de tabaco sin humo presentaron con mayor frecuencia una fibrosis submucosa oral (OR=18). La combinación de tabaco bidi y tabaco de mascar gutkha se asoció igualmente a cancer oral (OR=12.3) y leucoplasia (OR=4.4). Además, el 33.3% de masticadores de betel quid (mezcla de Betel) y gutkha presentaron queratosis en "bolsa de tabaco" (Khan A, 2020).

-Por otra parte, se ha visto que el humo del tabaco induce la expresión de ITGA-2 y MMP-1, dos de las moléculas implicadas en la carcinogénesis que se han detectado en cantidades significativas en muestras tisulares de CEC en comparación con la mucosa normal (p<0.01), de lo que se deduce que ITGA-2 y MMP-1, inducidas por el humo del tabaco, contribuyen significativamente a la carcinogénesis oral (Foki E, 2020).

-El diagnóstico de leucoplaquia es clínico, siendo aconsejable el realizar una biopsia para evaluar el grado de displasia y descartar la existencia de una lesión maligna o premaligna.

-Se calcula que únicamente el 2% de todas las leucoplasias degenera. Cuando la leucoplasia no es homogénea y presenta áreas eritematosas en su interior usamos el término de eritroleucoplasia. En este caso el riesgo de evolucionar a CEC es muy elevado (95%).

-Un manejo efectivo de estos procesos debería facilitar el diagnóstico precoz de los carcinomas invasivos y podría reducir el riesgo de transformación maligna. Es muy importante realizar una biopsia temprana de cualquier leucoplasia persistente, en especial de las zonas hiperqueratósicas, eritematosas, erosionadas, induradas o ulceradas. Si los resultados son benignos podemos indicar una conducta expectante, “observar y ver” (wait and see), o tratar con terapia tópica. Las lesiones resultan displásicas es preferible extirparse. En todas las lesiones orales potencialmente malignas existe el riesgo de recidiva o de transformación maligna, incluso después del tratamiento, y por tanto, se requiere un seguimiento minucioso (Bewley AF, 2017).

-En un estudio sobre 93 pacientes a los que se hizo un seguimiento medio de 30 meses y habían sido tratados mediante extirpación si tenían una displasia de alto grado y observación si la displasia era de bajo grado, se detectó transformación maligna en 7 pacientes (7,5%) y recurrencia en 16 pacientes entre los que se había practicado exéresis (31%). La transformación se vió que estaba asociada a la gravedad de la displasia (p=0.02) y a la presencia de áreas rojas (eritroleucoplasia) (p=0.012) (Jayasooriya PR, 2020).

-Se debe diferenciar de otras enfermedades inflamatorias e infecciosas que producen placas blancas orales como la candidiasis, la hiperplasia epitelial focal (por papilomavirus), el nevus esponjoso oral o la leucoplasia oral pilosa, y de otras lesiones orales potencialmente malignas como el liquen plano oral, la fibrosis submucosa oral y la papilomatosis oral florida (Villa A, 2017).



Leucoplasia K13.2; placa blanca estable en semimucosa labial. Ausencia de displasia a la biopsia


Leucoplasia K13.2; placa blanca estable en glande


Leucoplasia proliferativa K13.2; placa blanca papilomatosa sublingual con displasia moderada en la histología


Leucoplasia proliferativa K13.2; placa blanca papilomatosa sublingual con displasia moderada en la histología


Leucoplasia del labio inferior K13.21; placa blanca en semimucosa labial, que no se desprende al raspado


Carcinoma escamoso de lengua in situ C00.2 sobre leucoplasia vecina


Carcinoma escamoso de labio C00.2 sobre leucoplasia; placa ulcerada e indurada colindante con placa blanca estable de 10 años de evolución


Carcinoma escamoso de la cara lateral de la lengua sobre leucoplasia C02.9; nódulo ulcerado e indurado que ha aparecido sobre la placa de leucoplasia colindante

 Tratamiento

-No está claro si debemos hacer tratamiento o es mejor una conducta expectante. Hay un cierto acuerdo en que en las lesiones benignas (sin displasia histológica) se puede adoptar una conducta de “esperar y ver” o bien se puede realizar extirpación, siempre que se considere que el resultado estético será bueno, o bien se puede realizar un tratamiento con láser de CO2 o con láser de diodo. El tratamiento con láser permite una excisión quirúrgica cuidadosa sin sangrado intraoperatorio y sin puntos de sutura, lo que facilita una curación rápida con "restitutio ad integrum" completa, lo que está especialmente indicado en las lesiones labiales (De Falco D, 2020).

-En caso de detectar displasia, sobre todo en grado II y III, es preferible la extirpación. Ahora bien, se han descrito el desarrollo de carcinomas después de la exéresis quirúrgica. Ello se podría atribuir a una extirpación insuficiente o a la existencia de un “campo de cancerización”. La cirugía debe comprender un margen de unos 3 mm y se han de hacer secciones finas en serie de todo el tejido extirpado para descartar pequeños focos de carcinoma. Independientemente se debe hacer un seguimiento estricto de los pacientes, tanto si las lesiones han sido extirpadas como si no (Holmstrup P, 2016).

-En un ensayo clínico controlado sobre 33 lesiones de leucoplasia, se aleatorizaron los pacientes en tres grupos. En el grupo A se incluyeron 11 lesiones tratadas mediante ablación con láser, sin márgenes de seguridad; en el grupo B, 11 lesiones en las que la ablación se realizó con unos márgenes de 3 mm. El grupo C o  grupo control constaba de 11 controles en los que se adoptó la conducta de "esperar y ver". Se consiguió la curación completa de 13 lesiones de los grupos A y B y de 3 lesiones del grupo control. A los 6 meses de seguimiento, 9 lesiones de los grupos A y B habían recidivado, 6 de las cuales al cabo de 3 semanas de la ablación. Se curaron el 87.5% de los pacientes sin antecedentes de tabaquismo, mientras que en los exfumadores la curación completa fue del 42.8% (p <0.00001). Se concluyó que el tratamiento primario debía ser la eliminación de los factores de riesgo asociados (tabaco, alcohol y factores irritantes locales) y que las lesiones se deben tratar con láser con un mínimo de al menos 3 mm de margen (Romeo U, 2020).


4. Enfermedad de Bowen (EB). Carinoma in situ (CIS)

-Es un carcinoma escamoso “in situ” que afecta generalmente a personas de piel clara, mayores de 60 años con antecedentes de exposición solar crónica (Harifa A, 2018).

-Clínicamente se caracteriza por pápulas y/o placas, normalmente solitarias (en ocasiones 2-4 lesiones), eritematosas, descamativas o costrosas, de crecimiento lento en superficie, que pueden medir pocos mm o alcanzar varios centímetros a lo largo de los años.

-Se ha calculado un riesgo de progresión a CEC invasor de un 3-5% para las lesiones extragenitales y de un 10% en las genitales (Nagakeerthana S, 2017).

-Habitualmente se localizan en áreas no fotoexpuestas como las piernas. Las lesiones con histología de EB situadas en la cara u otras áreas fotoexpuestas se consideran queratosis actínicas bowenoides. En algunos casos se localiza en genitales y entonces suele estar causada por papilomavirus (PVH) de alto riesgo, principalmente PVH-16, por lo que deberían incluirse entre las ITS (Sakamoto J, 2020). Lo mismo sucede con la denominada EB del aparato ungueal, en la que las lesiones afectan principalmente la punta de los dedos de las manos y el pliegue ungueal proximal, que está causada por los PVH de alto riesgo 16 y 18 en la mayoría de ocasiones (Aguayo R, 2011). Es la neoplasia ungueal más frecuente y se manifiesta como una placa o tumor verrucoso periungueal o subungueal en pacientes varones de más de 50 años (90%). Los dedos pulgar y medio suelen ser los más afectados (66%) y el diagnóstico se suele diferir entre entre 6 y 9 años por la falta de sospecha clínica (Perruchoud DL, 2016). Por tanto, cualquier lesión verrugosa de la unidad ungueal en un varón de más de 40 años debería hacer sospechar la enfermedad de Bowen y valorar una biopsia para descartarla.

-Existe una variante pigmentada, que se presenta con clínica e histopatología idéntica a la de la forma convencional excepto por su color. Se ha de incluir en el diagnóstico diferencial de las lesiones pigmentadas (Vivan MM, 2017). Es más propia de pacientes con fototipos altos (III-V), con frecuencia se presenta en la región anogenital en pacientes jóvenes, donde está causada por infección por papilomavirus (Mota AN, 2014), o en pacientes en ancianos en áreas fotoexpuestas. Representa de un 2 a un 5.5% de las EB (Cameron A, 2010), su superficie es rasposa y de color marrón-negruzco. Muy rara vez se localiza en la región periungueal y simula un melanoma (Lellis RF, 2017).

-Se debe diferenciar de dermatosis crónicas como la psoriasis o los eczemas crónicos, del carcinoma basocelular superficial y de la enfermedad de Paget extramamaria. En estos casos la realización de una biopsia confirmatoria es imperativa.



Enfermedad de Bowen D04; placa eritematodescamativa y costrosa de crecimiento lento en la pierna; carcinoma escamoso in situ


Enfermedad de Bowen D04; placa eritematodescamativa de 23x21 mm de unos 3 años de evolución


Enfermedad de Bowen D04; placa eritematodescamativa y costrosa de 2,7x2,5 cm, de crecimiento lento en la pierna


Enfermedad de Bowen. D04; carcinoma escamoso "in situ" en la pierna; placa eritematodescamativa y con hiperqueratosis y costras, de 4,6x3,1 cm


Enfermedad de Bowen D04; placa eritematodescamativa y recalcitrante, de crecimiento lento, entre los dedos de las manos


Enfermedad de Bowen D04; placa eritematosa de aspecto verrucos; carcinoma escamoso in situ en el dorso de la mano


Enferemedad de Bowen genital D07.4; papulosis bowenoide de pene inducido por papilomavirus

Dermatoscopia

-Los hallazgos dermatoscópicos más típicos son los vasos glomerulares y la superficie descamativa (Wozniak-Rito AM, 2018). Además, con frecuencia se detectan vasos puntiformes, áreas sin estructuras, costras, puntos marrón-grisáceos y glóbulos y no se observa red de pigmento (Chan SL, 2019). En la forma pigmentada se observan áreas de pigmentación marrón y gris sin estructura (80%), puntos y glóbulos grises o marrones dispuestos de manera lineal o en pequeños agregados de distribución parcheada (90%), además de los vasos glomerulares y puntiformes de disposición lineal típicos de la EB (Zalaudek I, 2004; Cameron A, 2010; Mota AN, 2014).

-En un estudio sobre 146 lesiones con histología de EB, los hallazgos dermatoscópicos más presentes fueron descamación (78.8%), vasos glomerulares (69.2%), costras amarillentas (56.8%), hemorragias focales (55.5%), hipopigmentación focal/multifocal (44.5%) y vasos lineales lineales irregulares (42.5%). También se detectaron 2 signos dermatoscópicos nuevos: el signo del doble borde (30.1%) y los agregados de áreas marrones sin estructura (38.4%) (Yang Y, 2017).



EB dermatoscopia; descamación superficial, área rosada central y patrón vascular atípico con vasos glomerulares, vasos puntifomes y vasos lineales irregulares


EB dermatoscopia; descamación superficial, áreas blancas brillantes, áreas rojo-lechosas y vasos atípicos glomerulares, puntiformes y lineales irregualares, puntos y glóbulos pirmentados atípicos, área  hiperpigmentades de color marrón-gris en el cetro y el borde inferior, junto con una pequeña área hemorrágica


EB dermatoscopia; descamación superficial, áreas hipopigmentadas de distrucución irregular, pequeños glóbulos azul-gris en el centro y a las 11, vasos atípicos puntiformes y lineales y costras hemorrágicas


EB dermatosopia; descamación superficial, áreas blancas brillantes y áreas hipopigmentadas sin estructura, patrón vasculas atípico con vasos glomerulares, vasos en sacacacorchos y vasos irregulares lineales y pequeños focos hemorrágicos


EB dermatoscopia; descamación superficial y costras hiperqueratósicas amarillentas, áreas rojo-lechosas y vasos atípicos puntiformes y lineales irregulares 

Tratamiento

-Dado que se trata de un carcinoma, el tratamiento de primera elección debería ser la cirugía convencional con unos 3 o 4 mm de margen. Sus principales indicaciones serían las lesiones menores de 2 cm localizadas en la cara o las manos. Su efectividad puede incrementarse con la adición de crema de 5-FU o de imiquimod, sobre la cicatriz y su entorno (campo de cancerización) especialmente en pacientes inmunodeprimidos.

-Para las lesiones genitales o del aparato ungueal lo más indicado sería una extirpación con control peroperatorio de márgenes tipo cirugía micrográfica de Mosh (Wollina, 2015). Está especialmente indicada en las lesiones de gran tamaño o mal delimitadas o cuando el ahorro de tejido es fundamental, como en las lesiones faciales, digitales o las genitales.

-Dado que se trata de lesiones muy recidivantes se recomienda un seguimiento estrecho y durante años.

-Se ha de tener en cuenta que la cirugía suele dejar cicatriz y en determinadas localizaciones la cicatriz puede reducir la funcionalidad de una articulación. Si la cirugía no fuera posible por el tamaño de la lesión, en el caso de lesiones múltiples o porque los resultados estéticos previsibles la desaconsejaran se pueden indicar otros tratamientos similares a los de las queratosis actínicas. También se tiene en cuenta la disponibilidad del tratamiento y el coste.

Terapia física

Crioterapia

-Puede hacerse bajo anestesia local. Es eficaz, cómoda y rápida. Tiene el inconveniente de que no permite determinar si el margen terapéutico ha sido suficiente.

-Puede aplicarse un ciclo de 30 segundos de congelación y descongelación o bien 2 o 3 ciclos de 20 segundos a intervalos semanales.

Curetaje y electrocoagulación

-Se realiza bajo anestesia local. Es aconsejable que la electrocoagulación se extienda 1-2 mm más allá del margen clínico. El principal inconveniente es que con este método no se puede valorar si los márgenes han quedado libres de tumor desde el punto de vista histológico y que es un método que deja cicatriz. Si los márgenes no son suficientes tiende a la recidiva.

Terapia fotodinámica (TFD)

-Es un procedimiento que se ha demostrado eficaz y seguro, que cura con poca cicatrización y que puede recomendarse en algunos casos de EB múltiple (Wu MF, 2020).

-Se utiliza un compuesto fotosensibilizante (como el ácido δ-aminolevulinico o el 5-metil-aminolevulínico, MAL) que se acumula en las células proliferativas, donde es activado por la luz UV. Tras su activación se producen radicales libres que dan lugar a la muerte celular.

-Como en las queratosis actínicas, suele aplicarse durante unos 60’ antes de exponer el área a tratar a la fuente de luz. Entre sus efectos adversos destaca que suele producir un eritema intenso, similar a una quemadura, inflamación y finalmente costras.

Radioterapia

-Indicada en pacientes con lesiones múltiples en los que la cirugía sea difícil o esté contraindicada. Es preferible no administrarla en las extremidades inferiores por la lenta cicatrización en esta localización.

-No existe un régimen estándar sobre su fraccionamiento.

 


Tratamiento tópico

5-fluorouracilo

-Por vía tópica en crema al 5% una o 2 veces al día durante un período de 15 días hasta 3 meses. Se puede reaplicar en varios ciclos para conseguir la desaparición clínica de la lesión.

-Suele producir irritación al inicio y erosión e ulceración de la piel al cabo de pocas semanas, que desaparece al cabo de unos 8-10 días de suspender el tratamiento.

Imiquimod

-Se aplica en crema al 5% 3 días a la semana o diariamente durante unas 16 semanas. Se usa en las lesiones de tamaño pequeño o mediano. Puede causar inflamación intensa y necrosis.


CARCINOMAS DE LOS QUERATINOCITOS (CQ)

-Bajo este nombre se agrupan la mayoría de tumores de la piel y sus anejos, exceptuando carcinomas de Merkel, melanomas, sarcomas y linfomas. Comprende los 2 tumores humanos más frecuentes a nivel global: el carcinoma basocelular (CBC) y el carcinoma espinocelular o escamoso (CEC), anteriormente conocidos como “cáncer cutáneo no melanoma” (CCNM). Su incidencia es superior a la de todo el resto de tumores juntos, aunque por su número y escasa mortalidad no se recogen en la mayoría de registros del cáncer (Albert MR, 2003). Los CBC representan aproximadamente el 80% de los CQ mientras que los CEC significan el 20% restante, teniendo los tumores anexiales una contribución muy baja, comparativamente, en su epidemiologia.

-El CQ en conjunto muestra, además, una tasa de incidencia creciente desde hace cuatro décadas. Este incremento probablemente tiene relación con una combinación de factores ambientales: mayor exposición a la radiación ultravioleta del sol, por mayor número de actividades al aire libre o por motivo del trabajo (albañiles, agricultores, jardineros, marinos) o en cabinas de bronceado, agotamiento de la capa de ozono y residir en localidades próximas al ecuador. A ellos se suman factores del propio paciente como tener piel y ojos claros (los fototipos I-II, con poca capacidad de bronceado, son más propensos a padecer CQ), el uso de ropa más ligera y escotada, la mayor longevidad de la población, la inmunosupresión y la genética. La causa del CBC parece ser una exposición intensa a los rayos UV en la infancia y la adolescencia, mientras que el CEC parece tener más relación con una exposición crónica a los rayos UV durante décadas (Leiter U, 2014). Recientemente se ha añadido la ingesta por tiempo prolongado de algunos fármacos antihipertensivos, en especial los diuréticos (CBC, OR=1,10; CEC, OR=1.40) (Tang H, 2018) y el tabaco. En un metaanálisis se comprobó que el ser fumador activo se asoció con mayor riesgo de CEC (RR acumulado = 1.32) pero con un menor riesgo de CBC (RR acumulado = 0.85), lo mismo que el ser muy fumador, pero no el haberlo sido en el pasado (Arafa A, 2020).

-Aunque su comportamiento clínico y evolutivo es un poco diferente, CBC y CEC se originan en los queratinocitos. El CBC deriva de las células madre situadas en el promontorio de los folículos pilosos o en la capa basal epidérmica. Estas células están en continua división para producir nuevos queratinocitos que se van empujando hacia las capas superiores de la piel hasta convertirse en capa cornea, la capa de células muertas que forma la barrera epitelial. El CEC deriva de las células espinosas que forman el grueso de la epidermis. Se denominan así porque al microscopio de gran aumento parecen tener espinas en la superficie, por la retracción que produce el formol sobre las células, que pone de manifiesto los desmosomas que las unen. Otra característica compartida del CQ es que, como hemos dicho, ambos están causados por la radiación UVA y UVB que alcanzan la superficie terrestre. Los dos tipos de UV causan daño en el ADN y supresión inmunológica, que juegan un papel crucial en la carcinogénesis de la piel. Los UVB puede ser directamente absorbido por las moléculas de ADN y, por tanto, causa daños en el ADN típicos de la firma UV (los dímeros de ciclobutano de pirimidina). Los UVA, además, pueden inducir la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden producir daños oxidativos en el ADN que favorecen la cancerización (Liu-Smith F, 2017).

-En ambos se produce asimismo convergencia de genes. En recientes estudios de asociación del genoma completo (GWAS) del CQ en tres grupos de ascendencia europea de Australia, Europa y EE. UU. (total 47.742 casos y 634.413 controles) se encontraron correlaciones génicas superpuestas entre CBC y CEC, identificando 63 loci significativos con 29 loci nuevos. Entre éstos se incluían variantes comunes a ambos CQ en el gen BRCA2, distintas de las variantes de riesgo de cáncer de alta penetrancia ya conocidas. El gen BRCA2 sintetiza una proteína que actúa como un supresor tumoral, al participar en la reparación del ADN dañado por las radiaciones, y evita que las células se multipliquen de manera incontrolada manteniendo la estabilidad genética. También se detectaron otras variantes específicas para CBC y CEC (Liyanage UE, 2019).

-Por otra parte, por el volumen de trabajo que generan tienen un coste muy elevado para los sistemas nacionales de salud. P.ej. el tratamiento de los CQ representa el segundo gasto sanitario para el cáncer más alto en Australia. Y va en aumento. En EE.UU., tomando como referencia la base de datos de Medicare, se detectó un incremento en el número total de procedimientos para el cáncer de piel de un 13% entre 2006 y 2012 (de 2.048.517 a 2.321.058), con lo que se estimó que el número total de CQ en la población de EE. UU. en 2012 fue de 5.434.193 (Rogers HW, 2015).

-Por su elevada carga de trabajo y su morbilidad son un problema para los médicos de Atención Primaria y de Dermatología en todo el mundo. Los MAP deberían estar bien posicionados para diagnosticar precozmente los CQ y educar a los pacientes sobre medidas preventivas como la protección solar y el autoexamen. Se enfrentan regularmente a la identificación, el tratamiento y el asesoramiento de pacientes con cáncer de piel (Firnhaber JM, 2012). En un estudio realizado recientemente en Holanda, entre los pacientes que consultaron a su MAP por un tumor cutáneo, en 942 se puso CQ como diagnóstico de sospecha, pero dos tercios de los mismos (629) no lo eran. Más de la mitad fueron derivados al dermatólogo y, en la mitad de los CQ confirmados, no se había incluido el diagnóstico de CQ en el diagnóstico diferencial del MAP. A pesar de que no se recomienda el seguimiento para el CBC de bajo riesgo, el 83% recibió seguimiento por parte del MAP. Sin embargo, el 82% de los pacientes con CEC recibieron un seguimiento insuficiente (Wakkee M, 2019). Estos datos probablemente son extrapolables a mucho otros países. Es por tanto muy importante reforzar la formación de los MAP en el diagnóstico y el manejo del CQ y en el seguimiento de los mismos.


Manejo del CQ

-En el manejo de los CQ, lo más importante es clasificarlos adecuadamente en alto y bajo riesgo según el tamaño, la histología, la ubicación y las características clínicas, y, según esta clasificación, planificar los márgenes quirúrgicos apropiados y diseñar el plan de reconstrucción del defecto quirúrgico. En determinados casos es preferible realizar la cirugía micrográfica de Mohs (CMM) (tumores recidivantes, áreas de riesgo como la “H” facial, tumores grandes de la cara o los genitales). En tumores de bajo riesgo podemos plantearnos tratamientos alternativos como el curetaje y electrocoagulación, agentes tópicos como el 5-fluorouraclo, el imiquimod o el ingenol mebutato (en caso de CBC superficiales o CEC in situ), la crioterapia o la terapia fotodinámica. Con los todos ellos el riesgo de recidiva es elevado. En casos de enfermedad metastásica o localmente avanzada se debería evaluar el uso de terapias adyuvantes, incluida la radioterapia, la quimioterapia y las terapias dirigidas, como los inhibidores de la vía Hedgehog (Firnhaber JM, 2012; Mendez BM, 2018).

-Por otra parte, se recomienda educar a los pacientes sobre medidas preventivas de fotoprotección y sobre cómo realizar un autoexamen periódico de piel. Además, se debe hacer un seguimiento anual de los pacientes que han tenido un CQ ya que se ha calculado que el riesgo de un nuevo CQ es del 35 % a los tres años y del 50% a los cinco (Firnhaber JM, 2012). Ello es debido en parte a la existencia de “campo de cancerización” ya de por sí con daño actínico. Para conseguir que los pacientes acudan a esas visitas de control se recomienda enviar un recordatorio en forma de correo electrónico o por llamada telefónica. Sería bueno entregar instrucciones por escrito sobre la importancia de la fotoprotección y de los exámenes periódicos de la piel (Archibald LK, 2020).

-La radioterapia es un componente clave en el tratamiento de CQ seleccionados y como tratamiento complementario en casos de alto riesgo (Gharzai LA, 2020).


1. Carcinoma basocelular (CBC)

-Es un CQ que deriva de células pluripotenciales de la capa basal de la epidermis o del epitelio folicular (células del promontorio). Se produce por mutaciones aberrantes en los genes de la via hedgehog inducidas por la radiación ultravioleta (UV), que dan lugar a una activación constante de dicha vía (Cameron MC, 2018).

-Es el tumor más frecuente en la raza caucásica y sigue aumentando por la mayor longevidad de la población y el total de horas de exposición al sol a lo largo de la vida (Bielsa I, 2009). Tiene un crecimiento lento y muy raramente metastatiza. Sin embargo, los CBC son localmente invasivos, pueden ser muy destructivos y, en determinadas localizaciones, tienen tendencia a recidivar.

-Su incidencia equivale a todo el resto de tumores juntos, aunque esta cifra varía según la localización geográfica (la cantidad de radiación UV depende de la cercanía al ecuador), el número de horas de exposición solar por trabajo (albañiles, agricultores, jardineros, marinos) u ocio (vacaciones y en general estilos de vida al aire libre) y de la capacidad de bronceado (capacidad de respuesta a la radiación UV, fototipos claros más propensos a padecer cáncer epitelial).

-Aparece en etapas avanzadas de la vida (>60 años), predominantemente en zonas fotoexpuestas (cara 80%, más del 60% de los mismos en la nariz, cuero cabelludo, cuello y parte superior del tronco), por lo que suele asociarse a otros signos de daño actínico (atrofia e hiperlaxitud de la piel, lentigos solares, aumento de las arrugas, queratosis actínicas). Con menor frecuencia puede aparecer en las extremidades y las manos y es excepcional en genitales (García-de-la-Fuente MR, 2017), las axilas, los pezones y las areolas mamarias (García-de-la-Fuente MR, 2018), donde probablemente tenga un origen glandular. En la cara predominan en los planos de cierre embrionario (“H” facial, región preauricular y, en especial, la región periocular, donde puede invadir la órbita), lo que respaldaría el origen embriológico de algunos CBC. Los CBC de estas localizaciones infiltran por estas rendijas. Sin tratamiento siguen creciendo e invaden los tejidos en profundidad pudiendo causar una importante desfiguración. Lo mismo sucede con el CBC cicatricial.

-Ahora bien, si es tratado a tiempo, el pronóstico es excelente, ya que muy rara vez metastatiza (únicamente del 0.0028 al 0.55%) (Millán-Cayetano JF, 2020). Representa menos del 0.1% de las muertes de pacientes por cáncer.

-Australia, con una incidencia de 1.600/100.000 habitantes/año, es la región con mayor prevalencia. Está repoblada principalmente por personas de origen anglosajón, de ascendencia céltica, muchos de ellos pelirojos. Es uno de los países con mayor nivel de insolación y con una capa de ozono más adelgazada. Le siguen las regiones del sur de los EE.UU (California y Florida) (300/100.000 habitantes/año) al ser unas de las áreas más soleadas de los EE.UU., mientras que en los países del norte de Europa es más baja (40-80/100.000 habitantes/año) (Chinem VP, 2011). En un estudio realizado en Lleida en 2018, obtuvimos una prevalencia de 194,15/100.000 habitantes con una edad media de 74,1 años, lo que representaba el doble del cáncer de colon, el segundo en prevalencia, y el triple que el de mama (Sobrino C, 2018).

-La mayoría de las veces, los pacientes que consultan por un CBC refieren que desde hace 1-2 años tienen una lesión en la cara que ha ido creciendo lentamente, que no se acaba de curar y que sangra de forma discreta con mínimos traumatismos. Son personas que no toleran bien el sol (se quemaban fácilmente en la infancia) y/o que han estado expuestas al mismo durante años, ya sea por el trabajo (agricultores, albañiles, marinos) o por ocio (baños de sol, deportes al aire libre, pesca). En la exploración solemos detectar una papula o un papulonódulo traslúcido, ulcerado o no, con una pequeña telangiectasia central ramificada y muy evidente (CBC nodular). Se puede presentar con otras morfologías pero son menos frecuentes (placa rosada ligeramente descamativa en la espalda, CBC superficial, o pàpula pigmentada en la cara o el tronco, CBC pigmentado). Debemos examinar la piel con una buena iluminación, preferiblemente con un dermatoscopio de mano, para obserservar su brillo especial (“perlado”), la presencia o no de pigmento y sus telangectasias características. Es importante también la palpación para determinar su consistencia, también característica, y su profundidad y si está o no adherido a los planos profundos. Rara vez afecta un nervio de tipo sensitivo (entonces puede ser doloroso) o motor (evidenciable valorando los movimientos faciales).


Etipatogenia

-Desde hace décadas se especula sobre la relación existente entre el CBC y la unidad pilosebácea, por la histomorfología del mismo y porque los tumores aparecen casi exclusivamente en áreas pilosas. En los últimos años se ha determinado que su origen celular probablemente radica en las células pluripotenciales de la la capa basal epidérmica o de la vaina de la raíz externa y del promontorio folicular, que durante la vida adulta forman el pelo y las glándulas apocrinas y sebáceas.

-En la etiopatogenia del CBC intervienen factores genéticos y ambientales. Entre los genéticos se ha evidenciado que mutaciones en el gen PATCH (gen supresor tumoral), que dirige la vía de señales Hedgehog, son las responsables tanto del CBC congénito (síndrome de Gorlin) como de muchos de los CBC esporádicos (Aguayo R, Tesis doctoral). Durante la vida fetal, esta vía tiene una importante actividad en la diferenciación de los tejidos. En la etapa adulta, interviene en el crecimiento y diferenciación de folículo pilosebáceo, al tiempo que las funciones sobre los otros tejidos quedan inhibidas. Además de PATCH, también son fundamentales las proteínas Sonic Hedgehog (SHH) (inhibidora de la vía) y Smothened (SMO) (activadora). Mutaciones inactivadoras de los genes PATCH y SHH mantienen la vía permanentemente activa, lo que da lugar a la proliferación celular que origina el CBC y otros tumores (Marzuka AG, 2015). Posteriormente, estudios en animales mostraron que los ratones que sobreexpresan SHH desarrollan múltiples BCC y otras características del síndrome de Gorlin, y que, en determinados CBC esporádicos, existían mutaciones somáticas activadoras en SMO (una proteína transmembrana que actúa en la vía inmediatamente por debajo de PTCH). Todos estos estudios apoyan el concepto de que la sobreactivación de la señalización de SHH es necesaria y suficiente para el desarrollo de CBC.

-Existen evidencias experimentales sobre la influencia de determinados factores ambientales en el desarrollo del CBC. Destaca el papel de la radiación UV del sol, que puede ser tumorogénica por dos mecanismos. En primer lugar, puede interferir en la replicación del ADN y así activar protooncogenes o desactivar genes supresores de tumores. Las mutaciones causadas por la radiación UV generalmente incluyen traslocación de citosina (C) a timina (T), o CC a TT (dímeros de pirimidina) y se ha visto que los pacientes con CBC tienen una capacidad reducida para reparar los errores (Segerbäck D, 2008). Estas mutaciones específicas se han detectado en PTCH1. Mutaciones similares se han detectado en el gen supresor de tumores TP53, residente en la región 17p13.1 y fuertemente implicado en el desarrollo de CBC de inicio temprano, y en un polimorfismo del gen de receptor de la melanocortina-1 (MC1R), asociado de forma robusta con el fenotipo de cabello pelirrojo, las pecas y la sensibilidad al sol (Pacholczyk M, 2016). En un estudio, las mutaciones en PTCH1 se detectaron en el 58.6% y las de TP53 en 31.4% sobre un total de 191 tumores. También se detectaron alteraciones genéticas en regiones flanqueantes y no codificantes como TERT y DPH3 en el 59.2% y en el 38.2% de de los tumores, respectivamente (Maturo MG, 2020). Existen asimismo evidencias epidemiológicas. La prevalencia de CBC aumenta en áreas de mayor altitud y latitud, donde la irradiación solar es más intensa. Tanto la radiación UVB de longitud de onda corta (290-320 nm, responsables de las quemaduras solares) como la radiación UVA (320-400 nm, que produce el bronceado) contribuyen a la formación de CBC, aunque parece que el principal responsable son los UVB. El riesgo de CBC se relaciona la luz solar intensa y repetida a largo plazo y, muy especialmente, con quemaduras solares por exposiciones agudas y repetidas durante la infancia. Hay un período de latencia de 20-50 años entre el impacto del daño UV y el inicio clínico de CBC. El riesgo de CBC está igualmente aumentado con el uso de cabinas de bronceado. El segundo mecanismo consiste en el efecto inmunosupresor sobre las células de Langerhans, las células T dendríticas epidérmicas y las Thγ1+, con lo que se reduce la actividad del sistema inmune cutáneo que se vuelve incapaz de desarrollar la respuesta antitumoral. Además, la radiación UV facilita la proliferación sistémica de células CD8+ y la liberación de factores inmunosupresores (TNF-α, IL-1, prostaglandinas, IL-10). Se ha observado un aumento modesto en el riesgo de CBC a lo largo de la vida en pacientes con inmunodepresión crónica, como los receptores de trasplantes de órganos y en pacientes con SIDA. El CBC es más frecuente en pacientes con trasplante renal o de otro órgano sólido y es el segundo tumor en frecuencia, después del CEC, en este tipo de pacientes. Los fármacos antirrechazo, al modificar el equilibrio de células B/células T, inducen cambios en el microambiente inflamatorio y diferencias medibles en la microarquitectura de las células tumorales en pacientes con CQ en comparación con los controles no trasplantados (Capasso A, 2020).


Síndrome del carcinoma basocelular nevoide o de Gorlin

-Es una rara enfermedad autosómica dominante causada por mutaciones germinales en la vía de señales Sonic Hedgehog, sobre todo el gen PTCH1. La enfermedad se caracteriza por el desarrollo de CBC a edades tempranas. Múltiples CBC comienzan a aparecer después de la pubertad en la cara, el cuello, el tronco y las extremidades. En muchos casos, los tumores son altamente invasivos y pueden afectar áreas alrededor de los ojos y la nariz. Además, suele asociarse a hoyuelos palmoplantares (“pits”), queratoquistes odontogénicos, calcificación intracraneal, anomalías en las costillas y meduloblastoma, meningioma y otros tumores especiamente del sistema nervioso (Palacios-Álvarez I, 2018).

-Normalmente se precisa un equipo multidisciplinar para el seguimiento y el tratamiento de estos pacientes. Los CBC cutáneos se tratan mediante diversas técnicas quirúrgicas (exéresis simple, la crioterapia, curetaje y electrocoagulación) pero es complicado por el elevado número de tumores que surgen a lo largo de la vida (a veces centenares). Recientemente ha sido aprobado un inhibidor oral de la via Hedgehog, el Vismodegib, cuya efectividad es prometedora tanto para el CBC hereditario como para los CBC esporádicos inoperables o metastásicos, aunque su eficacia se ve limitada por los efectos adversos y el desarrollo de resistencias. En estos pacientes, donde se precisan por lo general tratamientos repetidos y prolongados, se produce un agotamiento psicológico por la cronicidad de los efectos adversos menos graves, por lo que algunos autores recomiendan establecer períocos de descanso (Valenzuela-Oñate CA, 2020).


Histología

-Desde el punto de vista histológico, la celularidad del CBC está compuesta por células basófilas, de núcleo grande, oval, hipercromático y citoplasma escaso, que rememoran la capa basal epidérmica. Las células se agrupan formando nidos y/o cordones que conforman una arquitectura diferente según el subtipo histológico, y que están rodeadas periféricamente por una capa de células dispuestas en empalizada. Podemos encontrar figuras mitóticas aisladas. Los tumores se separan del estroma vecino por una hendidura que se conoce como “artefacto de retracción”, que se produce por la contracción de la mucina durante la fijación y tinción del tejido. El estroma del tejido conectivo que rodea las islas tumorales está dispuesto en haces paralelos y a menudo muestra fibroblastos jóvenes inmediatamente adyacentes al tumor. También existen diferencias en la reacción desmoplásica específica de cada tipo de CBC siendo más acentuada en los de tipo esclerodermiforme. Las células tumorales carecen de puentes intercelulares. Las lesiones iniciales suelen verse conectadas con la epidermis suprayacente, pero en tumores avanzados estas conexiones son más difíciles de objetivar. Algunos lóbulos pueden tener áreas de cambio pseudoglandular (CBC adenoide), en otros casos, los lóbulos tumorales grandes pueden degenerar centralmente, formando espacios pseudoquísticos que se llenan de restos mucinosos (CBC noduloquístico).

-Una tercera parte de los CBC presentan una histología mixta y, por tanto, no se pueden catalogar en un determinado subtipo histológico. Los CBC de tipo mixto combinan subtipos diferentes: nodular-infiltrativo, superficial-nodular, nodular-tricoepitelial y nodular-micronodular, y exhiben con más frecuencia un patrón de crecimiento más agresivo. Se trata de un hallazgo común y probablemente se relaciona con la transformación fenotípica del cáncer (Bartoš V, 2016).

-Histológicamente, los CBC se han de diferenciar de los tumores foliculares benignos como el tricoblastoma, el tricoepitelioma o el hamartoma folicular basaloide; y de algunos tumores malignos como el carcinoma sebáceo o el carcinoma de células de Merkel, además de algunos procesos no tumorales como la inducción folicular sobre un dermatofibroma (Stanoszek LM, 2017).


Formas clínicas

1. CBC Nodular

-Es la forma clínica más frecuente y representa más del 60% del total de CBC. Se presenta como una pápula o un nódulo traslúcido y brillante (“perlado”), del color de la piel o rojizo, bien delimitado y de consistencia firme característica, con telangiectasias en su superficie, bien delimitadas y ramificadas, más evidentes a la dermatoscopia. También pueden observarse trazas de pigmento marrón grisáceo o gris pizarra, casi negro en su interior.

-Se localiza habitualmente en la cara (representa más del 70% de CBC en esta localización).

-En su evolución suele erosionarse o ulcerarse centralmente (por necrosis/apoptosis tumoral). La úlcera se cubre de una costra hemorrágica que cae con mínimos traumatismos y sangra. Cuando la ulceración es grande y los bordes son redondeados adopta el aspecto de un “donut” (ulcus rodens)

-Tiene un crecimiento muy lento (crece 0,5 cm en 1-2 años).

-Tras la extirpación, las recidivas son escasas dado que los márgenes están bien delimitados.

-Histológicamente el CBC nodular consiste en islas tumorales grandes, redondeas u ovales que ocupan la dermis y que en las fases iniciales muestran una unión con la epidermis. Con frecuencia se aprecia la retracción artificial de las islas tumorales con el estroma circundante. En los tumores grandes suelen verse ulceraciones.

Diagnóstico diferencial

-Se debe establecer principalmente con el CEC, el nevus melanocítico intradérmico, la hiperplasia sebácea, el tricoepitelioma, la pápula fibrosa de la cara, el angiofibroma y los moluscos contagiosos.



Carcinoma basocelular nodular C44.11. Nódulo eritematoso traslúcido y con telangiectasias en dorso nasal


Carcinoma basocelular nodular C44.11. Nódulo eritematoso traslúcido y con telangiectasias en dorso nasal


Carcinoma basocelular nodular C44.11; nódulo traslúcido  y brillante de 2 cm con telangiectasias en dorso nasal, de 3-4 ños de evolución


Carcinoma basocelular nodular C44.11. Nódulo eritematoso trasúcido y con telangiectasias en la parte superior de la espalda


Carcinoma basocelular nodular C44.11; pápula traslúcida y con telangiectasis en labio superior, de más de 1 año de evolución


Carcinoma basocelular nodular C44.12; nódulo eritematoso ulcerado y con telangiectasias en aleta nasal, de 4-5 años de evolución


Carcinoma basocelular nodular C44.11. nódulo eritematoso traslúcido y con telangiectasias en aleta nasal



Carcinoma basocelular nodular C44.11. Pápulonodulo del color de la piel, traslúcido y con telangiectasias, en base del cuello

2. CBC ulcerado (ulcus rodens)

-Se presenta como una úlcera, muchas veces cubierta de costra hemorrágica, de borde elevado y redondeado. Deriva del CBC nodular que al crecer se necrosa y se ulcera centralmente

-Debe direnciarse principalmente del carcinoma escamoso y del melanoma amelanótico (mucho más raro)



Carcinoma basocelular ulcerado en la frente C44.11. Nodulo ulcerado y traslúcido con telangiectasias de 17x16 mm


Carcinoma basocelular ulcerado preauricular C44.11. Nódulo ulcerado, de borde sobreelevado y traslúcido con telangiectasias

3. CBC superficial

-Se manifiesta como una placa de color rosado o eritematoso, de centro atrófico y cicatricial, con finas telangiectasias (se aprecian mejor con dermatoscopio), micropápulas, escamas y algunas costras en su interior. Tienen una borde ligeramente sobreelevado y brillante (“perlado”), aunque no siempre está presente. No es frecuente la presencia de trazas de pigmento.

-Representa el 10-15% de los CBC.

-Se localizan principalmente en la parte superior del tronco o los hombros.

-Histológicamente se caracteriza por brotes o yemas de células basaloides unidas a la superficie inferior de la epidermis que invaden únicamente la dermis papilar. Los agregados de células tumorales forman nidos aislados que típicamente muestran empalizada periférica y están separados entre sí por epidermis aparentemente normal.

Diagnóstico diferencial

-Se debe diferenciar de las QA y de la enfermedad de Bowen, aunque también puede simular una psoriasis, un eczema o una tiña, pero no cura con tratamientos antiinflamatorios ni antifúngicos tópicos.



Carcinoma basocelular superficial C44.12; placa eritematosa, de centro atrófico, con hiperqueratosis y costras y borde microperlado en la espalda. Evolución 4-5 años


Carcinoma basocelular superficial C44.12; placa eritematosa y costrosa, de crecimiento excéntrico en la espalda. Tamaño 4 cm, evolución unos 10 años


Carcinoma basocelular superficial C44.12; placa eritematosa, atrófica y costrosa en la espalda


Carcinoma basocelular superficial C44.12; placa eritematosa de centro atrófico y borde microperlado con costras y trazas de pigmento. Localización región subescapular


Carcinoma basocelular superficial C44.12; placa eritematosa con erosiones en la región preauricular


Carcinoma basocelular superficial C44.12; placa eritematosa y costrosa, con trazos de pigmento, y borde bien definido ligeramente redondeado, en la espalda. Evolución 3-4 años.

4. CBC pigmentado

-La presencia de trazas del pigmento o que el pigmento cubra hasta el 10% de la superficie es muy común en los CBC, ya sean nodulares, superficiales o cicatriciales. En algunos casos el pigmento llega a cubrir el 90 o el 100% del tumor y entonces reciben el nombre de CBC pigmentado.

-El CBC pigmentado consiste en una pápula o nódulo de superficie lisa y brillante, de color negro o gris-azulado. Puede presentar algunas áreas que no hayan retenido el pigmento en las que se observe el aspecto traslúcido con telangiectasias típicas de un CBC nodular y que son más visibles con el dermatoscopio. También puede presentarse con morfología de CBC superficial, con descamación o costras en la superficie pero sin apenas eritema. 

-Cuando adopta morfología nodular, tiene la consistencia dura característica. Habitualmente afecta la cara o el tronco.

-Histológicamente se aprecian cantidades importantes de pigmento melánico tanto en el interior de las células del carcinoma como sobre todo en los melanocitos benignos situados en el interior y en los alrededores del tumor. Estos melanocitos contienen gran cantidad de gránulos de melanina en su citoplasma y dendritas.

Diagnóstico diferencial

-Se debe establecer con el resto de lesiones pigmentadas: las queratosis seborreicas, los dermatofibromas pigmentados, los nevus melanocíticos e incluso la enfermedad de Bowen pigmentada, pero en especial puede confundirse con el melanoma por su color negro pizarra y su superficie lisa. En una observación detallada, mejor con dermatoscopio, se puede observar alguna telangiectasia ramificada e islotes de pigmento (glóbulos y nidos ovoides gris-azulados), estructuras en hoja de arce y en rueda de carro y no presenta signos de lesión melanocítica.



Carcinoma basocelular pigmentado C44.13; nódulo pigmentado y brillante, con una pequeña erosión y costras en el lado izquierdo, en cara lateral del cuello. Obsérvense telengiectasias ramificadas en la mitad inferior de la lesión


Carcinoma basocelular pigmentado C44.13; pápula pigmentada, ulcerada y con costras, de 12 mm de diámetro en la espalda. Evolución 2-3 años


Carcinoma basocelular pigmentado C44.13; papulonódulo pigmentado con telangiectasias en la espalda. Medida 13 mm, 2 años de evolución


Carcinoma basocelular pigmentado C44.13. Pápula uniformemente pigmentada de color negro en la frente


Carcinoma basocelular pigmentado C44.13. Pápula uniformemente pigmentada preauricular

5. CBC esclerodermiforme

-Se manifiesta como una placa de aspecto cicatricial, de color marfileño y de superficie aplanada. También puede presentar áreas salpicadas de pigmento, como “pimienta”.

-Tiene unos bordes imprecisos y la consistencia es de una dureza característica. Los márgenes clínicos del tumor son difíciles de determinar y, además, tienen una elevada capacidad de infiltrar en profundidad, lo que hace que sean considerados el subtipo más agresivo de CBC y que tenga unas tasas de recurrencia más elevadas. Predomina en la cara. 

-Simula una placa de morfea o una cicatriz superficial, indurada al tacto, difícil de pellizcar, pero que crece de forma lenta y progresiva, lo que llama la atención del paciente.

-Es el subtipo de CBC más difícil de diagnosticar, ya que tiene poca semejanza con el CBC nodular típico. Representan aproximadamente el 5% de los CBC.

-Vista al detalle, con inflexiones de la luz, presenta el brillo típico del CBC y puede tener zonas con algo de pigmento, y telangiectasias ramificadas, pero rara vez se ulcera o sangra.

-Histológicamente se caracteriza por delgados cordones de células basaloides, formados por 1 o 2 hileras de células tumorales, que infiltran la dermis en profundidad entre las fibras de colágeno y producen una intensa racción desmoplásica. Puede producir invasión perineural  en el 2-3% de los casos.



Carcinoma basocelular esclerodermiforme C44.14. Placa de aspecto cicatricial, dura al tacto, en la mejilla


Carcinoma basocelular esclerodermiforme C44.14. Placa de aspecto cicatricial, dura, con telangiectasias en el borde, en el centro de la mejilla


Carcinoma basocelular esclerodermiforme C44.14. Placa de aspecto marfileño, cicatricial, dura al tacto, con telangiectasias aisladas en el polo inferior y erosiones


Carcinoma basocelular esclerodermiforme C44.14. Placa de aspecto marfileño, cicatricial, dura, con telangiectasias arboriformes


Carcinoma basocelular esclerodermiforme C44.14. Placa de aspecto marfileño, cicatricial, dura, con trazas de pigmento en la parte inferior. Localización supraclavicular

Dermatoscopia del CBC

-Hoy en día, el 90% de los dermatólogos utiliza el dermatoscopio a diario. Se ha visto que incrementa la sensibilidad en el diagnóstico del CQ del 70.6% al 84.6%, pero también aumenta la seguridad en el diagnóstico de las QS y la EB. Se considera muy importante en el diagnóstico del CBC y en su diferenciación con otros tumores, en especial del CBC pigmentado. En un metaanálisis en el que se incluyeron 17 estudios, se comprobó que, al añadir la dermatoscopia al examen a simple vista, aumentó la sensibilidad del 66.9% al 85% (p = 0.0001) y la especificidad del 97.2% al 98.2% (p = 0.006) (Lallas A, 2015). Es fundamental en la sospecha del melanoma y facilita el diagnóstico del mismo en las lesiones pigmentadas respecto al diagnóstico a simple vista (OR=5.38 con dermatoscopia respecto al “ojo desnudo”).

-La dermatoscopia típica del CBC se caracteriza clásicamente por las siguientes estructuras: 1) los vasos irregulares atípicos (80%), destacando los vasos arboriformes o telangiectasias ramificadas (vasos muy bien enfocados, por su situación superficial en el tumor, de tronco grueso, que se ramifican en ramas más finas simulando las ramas de un árbol) (43%), los microvasos arboriformes (21%) y las telangiectasias cortas y finas (15%); 2) el aspecto traslúcido (32%) 3) las estructuras en “hojas de arce”, de color gris-azulado, localizadas en la periferia del tumor y cuyo borde recuerda a las hojas de arce (9%); 4) las estructuras radiales o en “rueda de carro” de color marrón o gris-azulado, con un eje central hiperpigmentado (6%); 5) los glóbulos gris-azulados (7%); 6) los nidos ovoides gris-azulados (estructuras ovaladas de color gris-azulado, confluentes, de tamaño mayor que los glóbulos) (43%), 7) las erosiones, la ulceración y las costras, casi siempre de sangre coagulada (30%) y 8) las áreas blanco-rosadas o rojo-lechosas (43%) (Emiroglu N, 2015; Hoorens I, 2019).

-Ahora bien, por subtipos, los datos dermatoscópicos más específicos de los CBC nodulares son la presencia de vasos arborizantes (82-97%), el aspecto traslúcido, la ulceración y los puntos y glóbulos ovoides de color gris azulado (23-49%). Los CBC superficiales mostraron principalmente áreas brillantes de color rosa a rojo lechoso, descamación, erosiones y costras y microvasos arborizantes. Las características dermatoscópicas más comunes de los CBC pigmentados fueron las abundantes islas de pigmento (glóbulos y nidos ovoides gris-azulados) y estructuras con forma de hoja de arce y áreas con forma de rueda de carro, mientras que los CBC esclerodermiforme característicamente mostraban áreas cicatriciales de porcelana blanca y microvasos arborizantes, y más raramente ulceración (Emiroglu N, 2015; Reiter O, 2019; Enache AO, 2019; Conforti C, 2020).

-Recientemente se han descrito como un nuevo criterio dermatoscópico de CBC los agregados múltiples de glóbulos blanco-amarillentos, con una elevada especificidad (21% de los CBC y sólo 0.8% de las lesiones con otros diagnósticos (p <0.001; OR=32) (Navarrete-Dechent C, 2020).



CBC nodular, dermatoscopia. Vasos arboriformes, de tronco grueso, con ramas más finas terminales. Se observa también descamación, costras y áreas blanco-rosadas


CBC nodular de punta nasal, dermatoscopia. Vasos arboriformes, de tronco grueso, con ramificaciones finas en zona distal. Áreas blanco-rosadas


CBC nodular. Dermatoscopia. Telangiectasias arboriformes centrales y puntos y glóbulos pigmentados


CBC nodular. Dermatoscopia. Vasos arboriforme, aspecto traslúcido y áreas blanco-rosadas


CBC nodular. Dermatoscopia. Vasos arboriforme, translucidez y agregados de glóbulos blanco-amarillentos


CBC superficial, dermatoscopia. Áreas rojo lechosas, erosiones, costras y glóbulos de pigmento


CBC superficial: erosiones, ulceración y costras de sangre coagulada. Áreas blanco-rosadas o rojo-lechosas


CBC nodular pigmentado. Dermatoscopia. Nidos ovoides gris-azulados, telangiectasias arboriformes, descamación y costras y áreas blanco-rosadas


CBC nodular pigmentado. Dermatoscopia. Puntos y glóbulos de pigmento y nidos ovoides. Telangiectasias arboriformes y areas blanco rosadas


CBC pigmentado, dermatoscopia; globulos pigmentados, nidos ovoides gris-azulados y estructuras en hoja de arce


CBC pigmentado. Dermatoscopia. Estructuras pigmentadas en “hojas de arce” en la periferia de la lesión, glóobulos pigmentados y telangiectasias a las 6 y áreas cicatriciales blancas en la parte central


CBC superfical pigmentado; dermatoscopia. Estructuras radiales en rueda de carro en periferia, más evidentes a las 9, y áreas rojo-lechosas con telangiectasias en el centro


CBC pigmentado, dermatoscopia (detalle de la anterior). Estructuras radiales en “rueda de carro” en el centro y la parte inferior de la imagen, descamación y áreas rojo-lechosas en la mitad superior


CBC superficial pigmentado, dermatoscopia. Imágenes radiales en "rueda de carro" a las 7, telangiectasias finas y áreas rojo lechosas


CBC esclerodermiforme. Dermatoscopia. Áreas ciciatriciales centrales de porcelana blanca, telangiectasias y glóbulos de pigmento


CBC esclerodermiforme. Dermatoscopia. Área central cicatricial de porcelana blanca y telengiectasis periféricas


CBC esclerodermiforme. Dermatoscopia. Áreas ciciatriciales centrales de porcelana blanca, telangiectasias y glóbulos de pigmento


CBC esclerodermiforme. Dermatoscopia. Áreas ciciatriciales centrales de porcelana blanca, telangiectasias y glóbulos de pigmento

Pronóstico

-En general es excelente, con una supervivencia cercana al 100% tras la cirugía. Ahora bien, sin tratamiento, el CBC puede causar desfiguración cosmética y una morbilidad significativa. Los CBC crecen lentamente e infiltran los tejidos en profundidad pudiendo, en especial si interesan la órbita, progresar y provocar ceguera. El del canto interno del ojo, situado en un plano de cierre embrionario, tiene mayor facilidad para invadir en profundidad y, además, es más difícil de manejar porque suele tener los bordes imprecisos.

-El CBC no suele dar metástasis (menos del 0.1%). Cuando las hace, de manera excepcional, afecta los ganglios linfáticos y los pulmones.

-En la mayoría de casos el tratamiento es curativo pero en un pequeño porcentaje de casos las lesiones recidivan, por lo general dentro del primer año. Se calcula que el riesgo acumulado de desarrollar un segundo CBC a los 3 años es de más del 40%. También pueden aparecer nuevas lesiones, por lo que, en un paciente que ya ha tenido un carcinoma, se recomienda una revisión anual.

-La tasa de recurrencia a 5 años se sitúa entre el 5 y el 10%, dependiendo del subtipo histológico (es mayor en el CBC esclerodermiforme y en los CBC infiltrativos) y el tipo intervención. Mediante extirpación simple o radioterapia se producen alrededor de un 5% de recidivas, mediante curetaje y electrodesecación o crioterapia un 7%, y la tasa es menor con cirugía micrográfica de Mohs, alrededor del 1%. Las recurrencias más altas se refieren a las lesiones del canto interno del ojo, seguidas de las lesiones localizadas en la pirámide nasal o la zona “H” de la cara y los planos de cierre embrionario (párpados, nariz, orejas, pliegues nasolabiales, labio superior, region periorbital, área pre y postauricular y cuero cabelludo). Igualmente son más habituales en pacientes inmunodeprimidos (sobrino, porcentaje de recurrencias en Lleida).


Tratamiento

-El objetivo del tratamiento del CBC debe ser la eliminación del tumor con la máxima preservación de la función del tejido sano. Teniendo en cuenta que la mayoría de CBC asientan en la cara, se debe intentar conseguir el mejor resultado estético posible.

-En la mayoría de ocasiones el tratamiento de primera elección es la cirugía ambulatoria (Frerich B, 2018). El tipo de abordaje quirúrgico depende del tamaño, la profundidad y la localización del tumor. Las opciones quirúrgicas comprenden la extirpación quirúrgica convencional y la cirugía micrográfica de Mohs. En CBC de bajo riesgo (tumores pequeños, < 1 cm, excepto los localizados en área H o en cuero cabelludo y CBC superficiales) puede estar indicado el curetaje y electrocoagulación o la crioterapia. En los tumores que se adivinan profundos por palpación es preferible realizar extirpación con márgenes de 4 mm y cierre directo o bien mediante colgajo o injerto o cierre por segunda intención. Los CBC de alto riesgo (recidivantes, esclerodermiformes, infiltrativos o localizados en el área H facial y en especial en el canto interno del ojo) es preferible extirparlos mediante evaluación peroperatoria de márgenes o mediante cirugía micrográfica de Mohs (CMM) (Tanese K, 2019).

-Los CBC de bajo riesgo también pueden ser tratados mediante quimioterápicos tópicos (5-Fluorouracilo), inmunomoduladores (Imiquimod) o terapia fotodinámica (TFD) (agentes fotosensibilizantes y exposición posterior a la luz UV).

-La radioterapia (RT) es una opción terapéutica en pacientes que no sean candidatos para cirugía y como tratamiento coadyuvante de pacientes con márgenes quirúrgicos positivos en la biopsia postoperatoria.

-Los nuevos quimioterápicos orales, inhibidores de la vía Hedgehog, pueden ser útiles en CBC localmente avanzados inoperables que no sean candidatos a RT, y para aquellos casos raros de CBC metastásico.


1. Cirugía convencional

-Como hemos comentado es la técnica de elección (Cameron MC, 2018; Frerich B, 2018). En el caso de CBC pequeños (< 1 cm) y bien delimitados se considera que es suficiente con un margen quirúrgico de 3 mm; para los que miden entre 1 y 2 cm el margen recomendado es de 4-5 mm, mientras que se precisan márgenes de más de 1 cm para la curación de los CBC mayores de 2 cm y de los CBC esclerodermiformes.

-Durante la consulta inicial, se debe comentar con el paciente las diversidades modalidades terapéuticas disponibles y qué opción le aconsejamos. En el caso de la cirugía, explicaremos con detalle el procedimiento, los márgenes apropiados y la reconstrucción del defecto, incluyendo los resultados cosméticos, con el fin de obtener el consentimiento informado.

-En la primera visita de seguimiento, se debe dar consejo sobre cómo evitar la radiación solar y dialogar sobre el riesgo de desarrollar tumores adicionales en la piel y cómo reconocerlos.


Recomendaciones para el tratamiento quirúrgico del CBC (modificado de Newlands C, 2016)

1. El CBC <2 cm debe extirparse con un margen de 4-5 mm. Se pueden tomar márgenes más estrechos (2-3 mm) en casos seleccionados

2. En los CBC de alto riesgo, se debe diferir la reconstrucción en espera de los resultados de la anatomía patológica o bien extirparlos mediante cirugía micrográfica de Mohs (CMM)

3. Los CBC de alto riesgo incompletamente extirpados o con afectación del margen profundo es preferible reextirparlos

4. Los pacientes con CBC de alto riesgo deben ser tratados por equipo multidisciplinar de CQ en un hospital

5. No se recomienda el análisis peroperatorio de muestras congeladas por la dificultad en diferenciar restos del tumor con estructuras pilosas

6. La radioterapia es un tratamiento igualmente eficaz

7. No están indicadas las pruebas de imagen a menos que se sospeche afectación perineural o invasión ósea

8. Los pacientes que han tenido un solo CBC que ha sido completamente extirpado pueden ser dados de alta después de una sola visita postoperatoria

9. Los pacientes con CBC recurrentes o múltiples deben hacerse una revisión anual de la piel

10. Todos los pacientes deben recibir educación sobre autoexamen y medidas de prevención del cáncer de piel


2. Cirugía micrográfica de Mohs (CMM)

-Combina la resección seriada con un examen de márgenes minucioso en un solo procedimiento, aunque en muchas ocasiones se deben realizar varios pasos. El procedimiento completo se realiza de forma ambulatoria en un solo día. El tumor se extirpa, se mapea con los bordes numerados o coloreados y se procesa en secciones finas horizontales congeladas para una evaluación histológica inmediata. Si se detectan restos tumorales en los bordes se hacen más pasos en el mismo acto, ampliándose la zona donde se han encontrado los restos hasta obtener tejido completamente sano. El cirujano de Mohs está capacitado tanto en cirugía tumoral, como en interpretación histopatológica y en reconstrucción quirúrgica (Wong E, 2019).

-Se reserva para lesiones de localizaciones complejas (área H del centro de la cara) o tumores recidivantes.

-Permite el control microscópico intraoperatorio de los márgenes quirúrgicos y es una buena opción de tratamiento cuando se requiere la conservación del tejido por razones estéticas o funcionales o por lesiones de alto riesgo.

-La evaluación del 100% de los márgenes quirúrgicos permite tasas de curación muy altas, incluso en tumores de alto riesgo. En un estudio realizado en Italia sólo recidivaron el 3% de 285 pacientes, muy inferior al 14% de los tratados mediante cirugía convencional (Dika E, 2020).


3. Tratamientos tópicos

-Estarían indicados en pacientes con CBC de tipo superficial y de bajo riesgo, que no puedan ser sometidos a cirugía. Las tasas de curación oscilan alrededor del 70% y las de recidivas son elevadas.

-La crema de 5-fluorouracilo al 5% (5-FU), aplicada 2 veces al día durante unas 4-6 semanas, puede usarse para tratar CBC superficiales en áreas de bajo riesgo, obteniéndose unas tasas de curación de cerca del 80%. El 5-FU bloquea la síntesis del DNA y con ello la proliferación celular, al inhibir la timidilato sintetasa. Con el fin de aumentar la penetración y la eficacia suele utilizarse en cura oclusiva bajo plástico. Habitualmente produce una irritación importante pero no suele dejar cicatriz. Si la irritación es muy intensa se puede descansar unos días para reemprender y completar el tratamiento una vez haya cedido.

-Con una finalidad similar puede aplicarse el imiquimod tópico al 5%: CBC superficiales, pequeños, situados en localizaciones de bajo riesgo. La crema se aplica una vez al día, 5 días a la semana, durante 6-12 semanas. Con esta dosificación, las tasas de curación son también similares a las del 5-FU y puede producir igualmente irritación severa e incluso en ocasiones necrosis, aunque tampoco deja cicatriz. La cantidad de irritación con frecuencia condiciona las dosis y la duración del tratamiento, que se puede decir al paciente que la vaya ajustando para mantener una irritación moderada.


4. Radioterapia (RT)

-Se considera que la RT una buena alternativa terapéutica ya que las células del CBC son altamente radiosensibles. Está especialmente indicada en caso de lesiones muy extensas o avanzadas, cuando no es posible la cirugía. También se puede instaurar como tratamiento coadyuvante en caso de tumores agresivos con márgenes afectados. En una revisión se incluyeron siete estudios sobre el uso de la RT en el tratamiento del CBC. Las tasas de curación oscilaron entre el 80 y el 100%, con una amplia variación en la dosis total y la dosis por fracción. Más del 90% de los pacientes informaron un resultado estético bueno o excelente y las tasas de complicaciones fueron escasas y comparables con la cirugía (Chi M, 2014).

-En el pasado, la RT fue uno de los tratamientos habituales del CBC por su elevada tasa de curación. Actualmente se utiliza poco por la mejora de las técnicas quirúrgicas y porque consume mucho tiempo. Se precisan unos moldes de plomo para reservar el tejido sano, la preparación de la técnica es entretenida y se necesitan 5-10 sesiones, lo que hace muy costoso el tratamiento, además del coste de los equipamientos (salas, aparataje). Además, no es muy recomendable en pacientes menores de 50 años, por el riesgo de radiodermatitis crónica y cicatrices deformantes a largo plazo y la posibilidad de reaparición del cáncer o el desarrollo de nuevas lesiones en zonas previamente irradiadas. Los tumores recurrentes en áreas previamente irradiadas tienden a ser agresivos y difíciles de tratar y reconstruir. Otra desventaja de esta técnica es que no se pueden examinar los márgenes quirúrgicos. Por otra parte, la RT está contraindicada en pacientes con conectivopatías o con genodermatosis que predisponen al cáncer de piel (xeroderma pigmentoso, epidermodisplasia verruciforme, síndrome de Gorlin), ya que puede inducir la aparición de nuevos tumores en el área irradiada.

-Actualmente está indicada en pacientes ancianos, debilitados, que no toleren la cirugía o que sean alérgicos a los anestésicos y en pacientes con CBC avanzado. También se podría escoger esta opción en casos seleccionados que estén bajo tratamiento anticoagulante, que tengan tendencia a producir queloides o en aquellos tumores faciales en los que la cirugía pudiera ser desfigurante.

-Se puede usar de igual modo como tratamiento coadyuvante en tumores de alto riesgo con márgenes afectados después de la intervención, en el tratamiento del CBC recurrente y probablemente como tratamiento de elección del CBC de alto riesgo en pacientes con contraindicación quirúrgica.

-Otra indicación pueden ser los CBC periorbitarios en los que la cirugía oculoplástica sea difícil o extensa. Se ha de tener en cuenta que si la dosificación no es precisa o no se dispone de protectores adecuados puede producir efectos adversos oculares incluyendo queratinización de la conjuntiva y queratitis crónica.

-Los resultados cosméticos son generalmente buenos a excelentes, pudiendo quedar una hipopigmentación similar a la de la crioterapia o algunas telangiectasias. Los resultados son mejores si se usan dosis hipofraccionadas. En un metaanálisis se incluyeron de 21 estudios con un total de 9729 pacientes con CBC/CEC cutáneos, de siete países, tratados con RT convencional (de haz externo) (n = 9255) o braquiterapia (n = 474). La mediana de seguimiento fue de 36 meses (rango: 12-77). La dosis media fue de 45Gy/11 fracciones (6-55Gy/18). Los resultados cosméticos fueron buenos o muy buenos en el 80% de los pacientes con dosis hipofraccionadas y un poco peores con dosis altas. Sólo en el 8% de los pacientes los resultados cosméticos fueron malos, independientemente de la dosis o el régimen de fraccionamiento (Zaorsky NG, 2017). En otro estudio que incluyó un total de 85 pacientes que fueron sometidos a RT para el tratamiento de un CBC de cara y cuero cabelludo, con una dosificación de 5x3 Gy/semana hasta una dosis total de 57 Gy, se consiguió la curación de todos los casos. No hubo ninguna recurrencia. El 87% de los pacientes desarrolló una radiodermitis aguda leve al final del tratamiento. Los casos de radiodermitis crónica fueron muy escasos. Los resultados cosméticos fueron buenos o muy buenos en el 94% de los casos (Olschewsky, 2006).

-También se ha comprobado su utilidad en los CBC esclerodermiformes (CBCe), el subtipo que tiene menor respuesta a los tratamientos incluyendo la RT, al ser un CBC con mucha desmoplasia. 127 pacientes con CBCe fueron sometidos a dosis convencionales RT (50-120 kV/sesión y dosis total de 40-70 Gy). Se incluyo un margen irradiado de 1,5 cm alrededor de la lesión. Se obtuvo una remisión completa en 122 pacientes (96%). La tasa de curación a los 5 años fue del 81% y del 78 a los 10 años. Doce casos recidivaron (10%) (Caccialanza M, 2014). En estudios anteriores los resultados habían sido peores (tasa de curación del 69% y 72.3%), probablemente por no incluir los márgenes de seguridad en el campo de irradiación.


5. Quimioterapia

5a. Inhibidores orales de la via Hedgehog

-Como hemos comentado, en el CBC, las metástasis son muy raras (<1%), pero con mayor frecuencia nos encontramos con CBC localmente avanzados que no son candidatos para cirugía o RT. Para estos casos se han comercializado recientemente los inhibidores de Smoothened (SMO), vismodegib y sonidegib, aunque sus efectos secundarios limitan su uso.

Vismodegib

-Fue el primer fármaco aprobado por la FDA para el CBC metastásico y las formas avanzadas de CBC. Inhibe selectivamente SMO, una proteína transmembrana clave implicada en la transducción de señales Hedgehog en las células epiteliales cancerosas. En los ensayos iniciales, 18 de 33 pacientes mostraron una respuesta objetiva (2/18 RC y los 16 restantes una RP). La aprobación de la FDA se basó en un ensayo internacional abierto con un total de 96 pacientes: 33 con CBC metastásico, de los que el 30% tuvo una RP pero ninguno tuvo RC, y 63 con CBC localmente avanzado, de los que el 22% mostró una RP y el 20% mostró una RC (Niebel D, 2020). Se han publicado también algunos estudios en práctica real. En un estudio de cohortes prospectivo se incluyeron 63 pacientes que recibieron 150 mg de vismodegib v.o. al día. 57 de los mismos tenían CBC localmente avanzado (90%) y 2 CBC metastásico (3,2%). De 46 pacientes, se obtuvo una RP en 36 y una RC en 10. En cuanto a la seguridad, 48 (76,2%) pacientes tuvieron al menos un evento adverso (EA) (espasmos musculares 39,6%, disgeusia 36.5%, alopecia 14.2%; pérdida de peso 11%). 11 pacientes tuvieron EA graves (17%), episodios de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar que resultó en la muerte (Cozzani R, 2020).

Sonidegib

-Fue el segundo inhibidor de SMO aprobado por la FDA (2015). Las indicaciones son las mismas que para pacientes vismodegib: CBC localmente avanzado no susceptible de cirugía curativa (irresecables) o radiación, o CBC metastásico. En el ensayo BOLT, de los 66 pacientes que recibieron 200 mg, la tasa total de respuesta fue del 58% (3 pacientes alcanzaron una RC y 35 una RP). La duración de la respuesta duró de 2 a 19 meses, y, en aproximadamente la mitad de los pacientes que respondieron, la contracción del tumor duró al menos 6 meses. En otros estudios se había demostrado una tasa de global respuesta del 44% (Villani A, 2020). En cuanto a seguridad, se han informado EA de grado 1-2. Aproximadamente el 80% de los CBC localmente avanzados se localizan en la región de la cabeza y el cuello, lo que puede acarrear una importante desfiguración con gran afectación de la calidad de vida de los pacientes y la de los familiares involucrados en el cuidado (Villani A, 2020).

5b. Fármacos en investigación

-Actualmente se están investigando nuevas moléculas como los inhibidores SMO de segunda generación, otros inhibidores de la vía Hedgehog, nuevos bloqueadores del punto de control inmune y los quimioterápicos intralesionales (virales y no virales). En el CBC localmente avanzado o metastásico se están ensayando los anticuerpos monoclonales contra el receptor de muerte celular programada 1 y su ligando (PD-1/PD-L1), que ya han demostrado su efectividad en el melanoma y el carcinoma de Merkel, con tasas de respuesta del 40-60%, en muchas ocasiones duraderas (Patrinely JR Jr, 2020). Otras líneas de investigación son las diversas terapias inmunes (agonistas del receptor tipo Toll (TLR), la terapia de células T adoptivas, la coestimulación de células T y la terapia inmune innata), los tratamientos neoadyuvantes (inhibidores de SMO antes del tratamiento quirúrgico o radioterápico) y las combinaciones de fármacos (anti-PD-1 en combinación con inhibidores de SMO) (Wilken R, 2020).


Educación del paciente

-Se debe educar al paciente sobre las medidas de fotoprotección/fotoevitación necesarias para prevenir las recidivas y evitar en lo posible la aparición de nuevas lesiones sobre una piel de algún modo ya predispuesta.


Medidas de fotoprotección/fotoevitación

Evitar la exposición solar en especial las horas de máxima insolación del mediodía (de 12 a 16 horas)

Evitar el uso de cabinas de bronceado

Evitar las radiaciones ionizantes

Usar regularmente ropa que proteja del sol (camisas de manga larga, sombrero de ala ancha, gafas de sol con protección ultravioleta

Evite los viajes a regiones o países muy soleados (playas, países cercanos al ecuador) o montañas muy altas (la playa, el agua y la nieve reflejan la luz solar, con lo que aumentan la cantidad de radiación UV recibida)

 


Prevención del CBC y autoexamen para detectar cambios en la piel

-La Academia Americana del Cáncer recomienda un examen dermatológico cada 3 años para personas de 20 a 40 años y cada año para personas mayores de 40 años.

-Enseñe a los pacientes sobre cómo realizar el examen de la piel y como reconocer cambios sospechosos. Con un espejo de cuerpo entero diga que se mire la parte delantera y con un espejo de mano que se mire toda la espalda con el reflejo del espejo de cuerpo entero. Con el espejo de mano también debe examinarse la parte posterior del cuello y el cuero cabelludo, la espalda y las nalgas. Luego, de costado se debe mirar en el espejo ambos lados del cuerpo con los brazos levantados. Después, con los codos en flexión, se debe mirar los antebrazos, los brazos y las manos. Finalmente le debe decir que se siente y se mire la parte posterior de las piernas y los pies, incluyendo los espacios interdigitales.


Fotoprotectores

-Se recomienda aplicar regularmente el protector solar antes de exponerse al sol (la aplicación regular de filtros solares reduce en un 40% la incidencia de cáncer de piel).

-En pacientes con fototipos altos (III y IV) es suficiente con la utilización de filtros solares con factor de protección (FPS) de al menos nº 15. En los pacientes de fototipo claro (I y II) se precisa al menos el nº 30.

-Es preferible el uso de fotoprotectores de amplio espectro, que cubran tanto los UVB como los UVA.

-El filtro solar se debe aplicar generosamente, 20-30 minutos antes de salir de casa, y se ha de reaplicar cada 2 horas en el caso de que el paciente siga expuesto al sol.

-En caso de que el individuo esté en el mar o en la piscina, se recomienda el uso de filtros solares resistentes al agua.

-Los labios se deberían proteger con un lápiz de labios con un FPS de al menos un nº 15.

-Los niños deben protegerse con un filtro solar del nº 30 y ropa protectora para reducir el riesgo de CCB al cabo de más de 20 años. Una fotoprotección mantenida y efectiva en un niño puede reducir el CQ en un 78%.

-Los niños menores de 12 meses no deben exponerse a la luz solar directa, mejor dejarlos en la sombra. Los niños de 1 a 2 años se deben cubrir con un sombrero, una camisa de manga larga y el fotoprotector en las áreas expuestas restantes. Para los niños mayorcitos las recomendaciones son las mismas que para los adultos.


2. Carcinoma espinocelular o escamoso (CEC)

-El CEC es una neoplasia maligna de la piel caracterizada por una proliferación anormal de queratinocitos. Es la segunda más común en todo el mundo, únicamente por detrás del CBC. Se cree que deriva de las células espinosas epidérmicas (estrato de Malpighio), por su similitud morfológica y representa aproximadamente el 20% de los CQ (Parekh V, 2017).

-Se presenta por lo general como un nódulo eritematoso de crecimiento más rápido que el CBC (el CEC suele crecer aproximadamente 0,5 cm en 6 mesos mientras el CBC tarda alrededor de 2 años). Suele tener un centro descamativo o hiperqueratósico, como el queratoacantoma (que crece 1 cm en 2 meses) o bien ulcerado, pero también puede presentarse como una úlcera de bordes indurados.

-Aparece por lo general en las zonas fotoexpuestas de la cara o las manos o sobre superficies mucosas (labio inferior o mucosa oral o lingual y mucosa genital). No es raro que un paciente desarrolle múltiples CEC o sus lesiones precursoras en pocos años por lo que, en conjunto, representa una importante carga de trabajo.

-Es más frecuente en hombres (2-3 veces más habitual que en mujeres), probablemente por realizar mayor número de trabajos al aire libre con un gran número de horas exposición a los rayos UV a lo largo de la vida (albañiles, marinos, agricultores).

-Su incidencia aumenta de manera exponencial con la edad. En la población general, el CEC suele aparecer a partir de los 70 años, aunque se puede manifestar a edades más tempranas en ciertos grupos de riesgo (receptores de trasplantes de órganos, pacientes con epidermólisis ampollosas).

-El riesgo de desarrollar CEC probablemente continuará aumentando debido al envejecimiento de la población y al incremento de horas de sol acumuladas que ello representa (Waldman A, 2019).

-Su incidencia es muy difícil de determinar porque el CQ no es de declaración obligatoria en muchos de los registros del cáncer. En el último informe del Global Burden of Disease de 2017 se describió la carga de 29 tipos de cáncer en 195 países, que comprendía un total de 24,5 millones de casos incidentes (de los cuales 7,7 millones eran CQ), con el resultado de 9,6 millones de muertes por esta enfermedad. En hombres, los cánceres incidentes más comunes fueron los CQ (4,3 millones), seguidos del cáncer traqueal, bronquial y pulmonar (1,5 millones) y el cáncer de próstata (1,3 millones). En las mujeres, los cánceres incidentes más comunes fueron igualmente los CQ (3,3 millones), seguidos del cáncer de mama (1,9 millones) y el cáncer colorrectal (819 mil). Ahora bien, se detectó una gran heterogeneidad entre los diferentes países, reflejando las diferentes exposiciones a factores de riesgo, entornos económicos, estilos de vida y acceso a la atención y el cribado (Global Burden of Disease Cancer Collaboration, 2019).

-Entre las neoplasias cutáneas, la mayor incidencia de CQ ocurre en Australia, con una tasa de 1.170 por 100.000 habitantes, 5 veces mayor que todos los otros tipos de cáncer combinados (Staples MP, 2006). Como se ha comentado anteriormente, ello probablemente tenga relación con el elevado número de personas de fototipo claro residentes y el elevado grado de insolación en esta región. En EE.UU., un informe de 2012 estimó que hubo más de 5.4 millones de CCNM en más de 3.3 millones de personas tratadas (Rogers HW, 2015).

-Si nos ceñimos a los CEC, en un estudio poblacional realizado simultáneamente en 3 países representativos de 3 continentes, se comprobó que la incidencia de CEC se está estancando o disminuyendo en Australia, se mantiene estable en los Estados Unidos (2013-2015) y sigue aumentando en Alemania (2007-2015). Las cifras de incidencia estimadas en este estudio fueron de 783, 550 y 80 por 100.000 habitantes en cada uno de los tres países respectivamente. La mortalidad por CCNM parece estar aumentando en Alemania y se mantiene en Australia (no se disponía de los datos de EE. UU.) (Stang A, 2019). En el registro de cáncer de Girona (Cataluña, Spain) se detectó que la incidencia ajustada por edad fue de 11.2 por 100.000 habitantes, y que el CCNM había aumentado de 48,5 (período 1994-95) a 60,5 (2004-05) con un incremento medio anual de un 2,30% (mayor en mujeres, 2,65%, que en hombres 1,99%) (Vilar-Coromina N, 2011).

-A pesar de las campañas de salud sobre los efectos perniciosos del sol y el cáncer de piel, la incidencia de CEC continúa aumentando en todo el mundo. Un estudio del Registro del Cáncer de Corea del Sur, que analizaba la incidencia de ese tipo de cáncer entre 1999 y 2014, detectó que la incidencia de CEC había ido aumentando constantemente durante ese período tanto en hombres (a raíz de un incremento medio anual 3.3%) como en mujeres (incremento 6.8%) (Oh CM, 2018). En Rochester, Minnesota, las tasas anuales de incidencia ajustadas por edad para CEC por 100.000 mujeres aumentaron de 47 casos (período 1984-1986) a 100 casos (de 1990-1992); las tasas correspondientes a los hombres aumentaron de 126 casos a 191 casos por 100.000 habitantes (Gray DT, 1997).

-En España, la incidencia de CCNM se había duplicado o triplicado en ambos sexos entre 1978 y 2007, indicando que las medidas de prevención primaria instauradas en nuestro país eran insuficientes, mientras en Australia, entre 2003 y 2007, se había conseguido frenar la incidencia de melanoma, lo que lleva a pensar que las estrategias preventivas iniciadas varias décadas antes en ese país habían sido efectivas (Martín García E, 2017).


Etiopatogenia. Factores de riesgo

-El principal agente etiológico del CEC es la radiación UV del sol, incidiendo sobre un paciente con una deficiente capacidad de bronceado (fototipo claro, I y II, que se queman con facilidad). En los pacientes con fototipos I y II (piel muy blanca, ojos claros y cabello rubio o pelirrojo, que se queman fácilmente cuando se exponen al sol) y en el albinismo oculocutáneo y algunas genodermatosis, existe una susceptibilidad genética para desarrollar cáncer de piel. Son deficitarios de un pigmento protector natural contra la carcinogénesis inducida por los rayos UV, la melanina. Otros factores de riesgo son la inmunodepresión (en pacientes inmunodeprimidos la incidencia y gravedad del cáncer cutáneo está notablemente aumentada), las infecciones por PVH (los genotipos 16 y 18, de contagio sexual, están implicados en los carcinomas anogenitales, además del carcinoma de cérvix), los carcinógenos químicos (breas, aceites minerales, asbesto, arsénico, tabaco -sobre todo en el CEC oral), procesos cutáneos inflamatorios o cicatriciales crónicos (lupus discoide o liquen plano erosivo oral y cicatrices de quemaduras -úlceras de Marjolin-), fístulas de osteomielitis crónica y defectos genéticos (Xeroderma Pigmentosum, en el que existe un defecto en la capacidad de reparación del DNA, o albinismo).

-Existen evidencias epidemiológicas sobre el papel de la radiación UV como carcinógeno. Los pacientes de fototipo claro que residen en lugares más próximos al ecuador, tienen una mayor propensión a padecer CEC y a edades más tempranas. Suelen ser, además, portadores de un mayor número de lesiones precancerosas (queratosis actínicas) y con frecuencia tienen antecedentes de múltiples CCNM. En un estudio de cohortes australiano que incluyó 112 pacientes con CEC, 95 con CBC y 112 controles, se constató que los principales factores de riesgo para desarrollar un CCNM eran la aparición de pecas durante la adolescencia (CEC, OR=1,04, p<0.01; CBC, OR=1,05, p<0,01), las quemaduras solares (CEC, OR=2,75, p=0,01; CBC, OR=2,68, p<0,01), y una exposición al sol acumulada alta (CEC, OR=2,43, p=0,04; CBC, OR=2,36, p=0,04) (Serma-Higuita LM, 2019). Parece ser más importante la exposición solar acumulada, ya sea en el trabajo (agricultores, pescadores, albañiles) o por motivos de ocio (deportistas, baños solares en la playa o la piscina), que la exposición corta e intensa. La inducción de CEC en la piel de ratones sin pelo por exposición continuada a UVB emula la carcinogénesis en humanos, ya que los tumores en el ratón son portadores de las mutaciones en el gen p53 con la "firma" de los rayos UVB (dímeros de ciclobutano de pirimidina). Se pueden detectar grupos microscópicos de células que sobreexpresan p53 con dicha firma en la epidermis interfolicular mucho antes de que surjan los tumores de la piel. Como ya se ha comentado, el CEC parece progresar por etapas: en la fase inicial se observaría una epidermis dañada por el sol, con queratinocitos atípicos individuales en los que se han detectado mutaciones en el gen p53 con la firma de la radiación UV; posteriormente aparecen queratosis actínicas, con la formación de focos de queratinocitos con una diferenciación y proliferación celular aberrante; para dar lugar finalmente al carcinoma in situ, el CEC invasor y las metástasis. Las mutaciones en p53 en el ratón se ha visto que inactivan el gen y que permiten la aparición de células de quemaduras solares (“sunburn cells”), queratinocitos apoptóticos generados por sobreexposición a los rayos ultravioleta. Al perderse el papel de p53 como guardián del tejido, derivando las células con el DNA dañado hacia la apoptosis, se permitiría el desarrollo clonal de células precancerosas (Ziegler A, 1994). Las mutaciones de p53 inducidas por la radiación UV se encuentran en más de 90% de los CEC humanos. La epidemiología indica que el daño solar cancerígeno (los “impactos”) tendría lugar varias décadas antes de que surja el tumor, ya que el mismo patrón de mutación observado en los CEC, los fotoproductos de pirimidina-citosina, es el observado en las queratosis actínicas (Brash DE, 1996) y en los queratinocitos aislados del campo de queratinización.

-Por otra parte, la RUV produce depleción de las células de Langerhans epidérmicas y de los linfocitos T que puede causar debilidad de sistema inmune cutáneo, haciéndolo incapaz de crear la respuesta inmune antitumoral, con lo que es más fácil que una queratosis actínica degenere o que un carcinoma invasor progrese más rápidamente.

-Existen algunas genodermatosis con una alteración genética del mecanismo de reparación del daño del ADN inducido por UVR como el xeroderma pigmentoso, que se caracteriza por una extrema sensibilidad a la luz solar y se manifiesta en forma de quemaduras solares graves después de exposiciones solares mínimas desde poco después de nacer. A los pocos años comienza a aparecer una lentiginosis (máculas pigmentadas que parecen pecas pero que no desaparecen) junto con áreas hipocrómicas, cambios poiquilodérmicos, envejecimiento de la piel y múltiples cánceres de piel, en especial CEC, pero también melanomas, en la edad infantil si no hay una fotoprotección extrema. Es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente y se ha encontrado en todos los continentes y grupos raciales. Las incidencias estimadas varían de 1/20.000 en Japón a 1/250.000 en los EE. UU., y aproximadamente 2,3/1.000.000 de nacimientos vivos en Europa occidental. Se produce por mutaciones congénitas en uno de los 8 genes que intervienen en la reparación del DNA y se han descrito 8 variantes de XP en relación a los genes alterados. Los productos de estos genes están involucrados en la reparación del daño inducido por radiación ultravioleta (UV) en el ADN. Se requieren siete de los productos génicos (XPA a G) para eliminar el daño UV del ADN. El octavo (XPV o ADN polimerasa η) se precisa para replicar el ADN que contiene daño no reparado. Existe una amplia variabilidad en las características clínicas y en la gravedad de los diferentes subtipos de XP. Con una fotoprotección rigurosa de por vida, el pronóstico es bueno. Si existen problemas neurológicos progresivos, éstos conducen a discapacidades y una vida útil más corta (Lehmann AR, 2011). En el Japón, más de la mitad de los pacientes (30% en todo el mundo) muestran dichas complicaciones neurodegenerativas idiopáticas y progresivas que reducen notablemente la calidad de vida, tanto de los pacientes como de sus familias, y acortan la esperanza de vida (Moriwaki S, 2017). En Europa una minoría de pacientes muestra dichas anomalías. 

-Otra fuente de radiación UV son las cabinas de bronceado, que igualmente pueden aumentar el riesgo de CEC. El uso de cabinas de bronceado se asoció con mayor riesgo de CEC (OR=1,49), hasta el punto que, en Canadá, el 7,5% de los CEC de 2015 fueron atribuibles a las cabinas de bronceado (O'Sullivan DE, 2019).

-Lo mismo se podría afirmar para los tratamientos de fototerapia UVB y PUVA de la psoriasis y otras enfermedades recalcitrantes. Se ha observado que la UVB (290-320 nm) es un promotor de la carcinogénesis. En modelos animales, la fotocarcinogénesis inducida por UV parece involucrar los rangos espectrales tanto de UVB como de UVA (de Gruijl FR, 2008). La terapia con psoraleno y UVA (PUVA) es particularmente fototóxica, con mutaciones tanto en TP53 como en el oncogén Ha-Ras en una gran proporción de pacientes con CEC asociado a PUVA. Clínicamente, el PUVA aumenta el riesgo de carcinoma de células escamosas de la piel, especialmente después de seguir 350 o más sesiones de fototerapia durante toda la vida. Parece que este riesgo se ve incrementado por tratamientos previos inmunosupresores o citostáticos. Por ello el PUVA se debe elegir como tratamiento de segunda línea para la psoriasis y no se deberían sobrepasar un total 250-300 sesiones de fototerapia de por vida (Hofbauer G, 2013). Respecto a la radiación UVB, aunque los estudios experimentales han demostrado que también existe un riesgo, los estudios clínicos no han detectado una mayor incidencia de cáncer después del tratamiento. En un estudio retrospectivo sobre 474 pacientes que recibieron fototerapia UVB de banda estrecha con un seguimiento medio de 5,8 años, se calculó la tasa de incidencia de CEC y se comparó con la de la población general. La prevalencia de NMSC al final del período de estudio fue del 1,9% (incidencia estandarizada de 108,3 casos por 100.000 pacientes-año), sin que se detectaran diferencias significativas con las de la población general (Ortiz-Salvador JM, 2018). El impacto fotocarcinógeno del psoraleno y la radiación UVA (PUVA) se ha estudiado ampliamente, mientras que existen estudios de seguridad limitados para otras modalidades de fototerapia, como UVB y UVA de banda estrecha y de banda ancha. Debido al riesgo aún incierto, los pacientes que se hayan sometido a cualquier tipo de fototerapia deben recibir un examen cutáneo para detección de cáncer de piel apropiado para su edad (Thompson KG, 2020). En una revisión sistemática se seleccionaron 49 estudios americanos y europeos. La mayoría (45/49) se referían a la terapia con PUVA, 41 de los cuales evaluaron el riesgo de CCNM. Se comprobó que existe un mayor riesgo de CEC que puede aparecer con pocas exposiciones y aumenta linealmente con el número de sesiones. Los cuatro estudios europeos prospectivos seleccionados y la mayoría de los estudios retrospectivos europeos y estadounidenses anteriores a 1990 no habían encontrado relación entre la exposición al PUVA y el cáncer de piel. Ahora bien, las cohortes más recientes, incluidos tres grandes estudios europeos retrospectivos a largo plazo que comparan los registros de fototerapia con sus respectivos registros nacionales de cáncer informaron sobre un mayor riesgo independiente de CQ con PUVA. El riesgo fue menor que el del estudio prospectivo de seguimiento de PUVA de los EE. UU., quizá porque en éste se incluyeron pacientes con fototipos más claros. No se evidenció un mayor riesgo de CCNM en los cuatro estudios que evaluaron específicamente el riesgo potencial carcinogénico de UVB de banda estrecha (Archier E, 2012).

-Otros factores de riesgo son la inmunosupresión (IS), lo que se evidencia por las altas tasas de CEC en los receptores de trasplantes de órganos (RTO) en tratamiento inmunosupresor a largo plazo y en los que padecen diversas afecciones reumatológicas y dermatológicas controlados con este tipo de fármacos.

-Para los RTO, los cánceres de piel representan el 90% de todas las neoplasias malignas diagnosticadas (Euvrard S, 2003), entre las que los CEC son mucho más frecuentes que los CBC. El tratamiento inmunosupresor para prevenir el rechazo se asocia con un riesgo de 65 a 250 veces mayor de desarrollar CEC en comparación con la población general (Jensen P, 1999). El riesgo se correlaciona con el grado de IS (es mayor con un número más elevado de fármacos inmunosupresores utilizados y con las dosis requeridas para prevenir el rechazo). Además, los CEC de los inmunodeprimidos son más agresivos localmente, tienen mayor tendencia a la formación de metástasis y pueden llegar a ser mortales.

-Los estudios iniciales se referían a pacientes que habían recibido un trasplante renal. En los últimos años se ha estudiado lo que ocurre con trasplantes de otros órganos. En un estudio de cohortes, retrospectivo y multicéntrico, sobre 10.649 RTO en EE.UU. con un período de seguimiento de 5 y 10 años, las tasas de incidencia de CEC fueron de 812 por 100.000 personas-año. Los factores de riesgo estadísticamente significativos para el CEC postrasplante incluyeron CEC pretrasplante (HR, 4.69), raza blanca (HR, 9.04) y edad en el momento del trasplante de 50 años o más (HR, 2.77). El riesgo también era mayor después de un trasplante de órganos torácicos (Garrett GL, 2017). En otro estudio sobre 94 pacientes trasplantados de pulmón o de corazón, que requieren al inicio una IS más potente, en 57 pacientes se produjeron un total de 801 CQ post-trasplante. Las probabilidades de CCNM fueron 41% a los 5 años y 67% a los 10 años (CEC 33% a los 5 años y 62% a los 10) (De Rosa N, 2019).

-Los inmunosupresores tradicionales para evitar el rechazo (azatioprina, inhibidores de la calcineurina), se asocian a una mayor incidencia de CEC post-trasplante en comparación con otros inmunosupresores como los inhibidores de mTOR o el micofenolato mofetilo, por lo que deberían considerarse inmunosupresores de elección en pacientes RTO (Chockalingam R, 2015).

-El factor de riesgo primario en pacientes RTO es la exposición acumulada a los rayos UV a lo largo de la vida, combinado con tener un fototipo claro (I o II). El riesgo de CEC también va aumentando con el paso de los años post-trasplante, presumiblemente debido a los efectos acumulativos de la terapia inmunosupresora prolongada. Además, los tumores pueden ser muy agresivos clínicamente. La IS prolongada en RTO conlleva una disminución de la inmunovigilancia del tumor lo que permite el desarrollo de neoplasias. Se necesita mantener un equilibrio fino en la intensidad de la IS para que el riesgo de malignidad sea bajo, pero sin poner en peligro la función del injerto. Además de la propensión a desarrollalr CEC, los RTO tienen mayor riesgo de desarrollar CBC, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células de Merkel y melanoma maligno (MM). Las neoplasias en esta población son de alto riesgo, agresivas, y responden peor a las terapias estándar. Para los CEC se están ensayando nuevos tratamientos como los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (iEGFR) y los inhibidores del punto de control inmune (Mittal A, 2017).

-Este riesgo también está aumentado en pacientes de otras razas como los negros, asiáticos e hispanos. Se estudió una cohorte de 413 pacientes RTO: 154 eran blancos y 259 de otras razas. Se identificaron únicamente diecinueve cánceres de piel en 15 pacientes (5,8%). Los CEC de los pacientes negros fueron CEC in situ, se localizaban en zonas fotoprotegidas y en las lesiones se detectó VPH. En los asiáticos se localizaron en áreas fotoexpuestas. En el seguimiento para el despistaje de CEC se ha de examinar toda la piel incluyendo la cavidad oral y los genitales. También se debe registrar en la historia la existencia de infección por VPH. Los pacientes de piel oscura no parece que requieran una fotoprotección exhaustiva (Pritchett EN, 2016).

-En los niños el CCNM es excepcional. Cuando aparece suele desarrollarse en pacientes con genodermatosis con propensión al mismo (xeroderma pigmentoso, epidermólisis ampollosas, síndrome de Gorlin), sobre hamartomas como el nevus sebáceo de Jadassohn, en niños tratados con radioterapia o quimioterapia y también con IS prolongada. El cáncer de piel (CEC y CBC) es la neoplasia maligna más frecuente después del trasplante renal pediátrico. Los CCNM en trasplantados son extremadamente raros durante la infancia pero pueden desarrollarse en la edad adulta temprana (promedio 27 años) (Euvrard S, 2004). En un estudio sobre 124 niños menores de 20 años con 130 CQ (40 con CBC y 90 con CEC) se comprobó que el 70% tenía al menos 1 factor de riesgo. El 44% tenían una genodermatosis o una lesión cutánea predisponente y el 29% habían estado expuestos a inmunosupresión prolongada yatrogénica, radioterapia, quimioterapia o al uso del voriconazol (antifúngico). La inmunosupresión prolongada y el uso de voriconazol se asociaron con la aparición de CEC (casos frente a controles; 30% frente a 0%, p = 0,0002 y 15% frente a 0%, p = 0,03, respectivamente), mientras que la RT y la quimioterapia se asociaron con aparición de CBC (ambos 20% vs 1%, p <.0001). El 5% de los niños con CQ fallecieron (Huang JT, 2019).

-Algo similar sucede con el tratamiento anti-TNF. En un metaanálisis en el que se incluyeron 6 estudios con 123.031 pacientes, se pudo constatar que los pacientes con artritis reumatoide (AR) que recibieron un tratamiento anti-TNF, tuvieron un mayor riesgo de CQ (RR 1,28, p = 0,056), especialmente tipo CEC (RR 1,30, p = 0,854) en comparación con los que no recibían dicho tratamiento (Wang JL, 2020).

-Por todo ello, en pacientes inmunodeprimidos, se deben dar instrucciones concretas sobre fotoevitación y realizar una vigilancia dermatológica de rutina a intervalos frecuentes. Se deben realizar intervenciones para el cambio de comportamiento en las medidas de fotoprotección que han de ser más exhaustivas y se han de hacer visitas periódicas al dermatólogo para la prevención del cáncer de piel. En una revisión sistemática en la que se incluyeron 20 ensayos aleatorizados y controlados con un total de 2295 participantes, se constató que las intervenciones mejoraron las medidas preventivas conductuales y el conocimiento acerca de la protección solar y la reducción del riesgo de CCNM, pero la calidad de la evidencia fue baja para la toma de decisiones en la práctica clínica (James LJ, 2020). La misma educación se debe dar a los niños trasplantados y a sus padres. Que eviten al máximo la exposición al sol del mediodía (entre las 11 y las 17 horas) y que utilicen de forma regular cremas fotoprotectoras, gorras y camisas de manga larga y que acudan periódicamente al dermatólogo para un examen cutáneo de rutina.

-Los pacientes con inmunosupresión asociada al VIH tienen un riesgo más moderadamente elevado de desarrollar un cáncer de piel no melanoma (3-5 veces mayor que el de la población general). Sin embargo, no tienen la proporción alterada de CEC a CBC típica de los receptores de trasplantes. Del mismo modo, los defectos en la inmunidad celular relacionada con los trastornos linfoproliferativos (leucemia linfocítica crónica, linfomas) predisponen al desarrollo de CEC agresivos.

-El CEC de mucosas (anogenital y oral) se ha asociado también a la infección por el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH 16 y 18) (ver también tema 6 infecciones de transmisión sexual por papilomavirus).

-Se ha detectado un aumento de la incidencia de lesiones vulvares de alto grado y de cáncer vulvar, en relación con el incremento de la infección por VPH. En el registro del cáncer danés se detectó un incremento de la incidencia de CEC vulvar de un 1,23 a un 1,98 en los últimos 20 años (de 1997 a 2018), lo que corresponde a cerca de un 3% anual, y la de lesiones precancerosas vulvares en un 2,4% anual. La incidencia se redujo tras la introducción de la vacuna VPH en un 22% en mujeres < 20 años y en un 6,5% en las de 20 a 29 años, mientras seguía incrementándose en las mujeres de más de 50 años (Rasmussen CL, 2020).

-El CEC de pene es un cáncer raro en los países occidentales. También está relacionado con la infección por VPH16 y 18 aunque puede desarrollarse igualmente sobre un liquen escleroatrófico. El tratamiento del mismo depende de la estadificación TNM y habitualmente consiste en extirpación quirúrgica, preferiblemente con control peroperatorio de márgenes, o quimiorradiación. Los pacientes con enfermedad local o regional tienen por lo general buen pronóstico, pero cuando existe enfermedad diseminada la supervivencia es escasa (Mehra NS, 2020).

-En una revisión sistemática de la carga del carcinoma anal y las lesiones relacionadas en relación con el VPH16 en pacientes RTO se detectó que la incidencia de CEC anal era más elevada que la de la población general (tasa estandarizada = 6.8), que la prevalencia de citología anal anormal fue del 12,9% y que la prevalencia combinada con frotis anal positivo para VPH16 fue del 3.6%, lo que corroboró que había una elevada incidencia de CEC anal en RTO con infección por VPH16 (Albuquerque A, 2020).

-El CEC oral (CECO) y el orofaríngeo (CECOF) se han relacionado clásicamente con el tabaco y el alcohol. Fumar cigarrillos es un factor de riesgo importante para el CEC oral. Tras exponer queratinocitos humanos orales a un extracto del humo de cigarrillo estandarizado durante 1 semana se realizó una PCR cuantitativa a tiempo real y una tinción inmunohistoquímica del tejido. Con ambas técnicas se comprobó una sobreexpresión de ITGA-2 y MMP-1 tanto en el tejido expuesto al tabaco como en el CECO pero no en la mucosa amigdalina normal (p <0.01) concluyendo que la sobreregulación de ITGA-2 y MMP-1 inducida por el humo del tabaco contribuyen significativamente a la carcinogénesis oral (Foki E, 2020).

-En las últimas décadas el CECO y el CECOF se han relacionado con la infección por VPH de una manera creciente. La infección activa por PVH parece asociarse con un mejor pronóstico en pacientes jóvenes no bebedores ni fumadores con CECOF, probablemente por una reacción inmune antitumoral inducida por el PVH, en la que intervienen tanto el sistema inmune innato (macrófagos, células de Langerhans y células mieloides), como el sistema inmune adaptativo (linfocitos T reguladores, T CD8 y T CD4). Para el manejo del CECOF se dispone de estrategias preventivas (vacunas contra el VPH) y terapéuticas novedosas (inhibidores de punto de control inmune anti-PD1, y anticuerpos anti-CTLA4, PD-L1, PD-L2 solos o en combinación) (Lechien JR, 2020). En un estudio sobre el Registro Canadiense de Cáncer y Le Registre Québécois du Cancer se identificaron 21685 casos de CECO y 15965 casos de CECOF entre 1992 y 2010. Se constató un estancamiento del CECO y un incremento sostenido del CECOF. El CECO se incrementaba con la edad mientras que el CECOF tuvo su pico en el grupo de edad en el grupo de 50 a 59 años en relación con la infección por VPH (Ghazawi FM, 2020).

-Se ha implicado igualmente a la infección por β-PVH en el CEC cutáneo en pacientes RTO. En un estudio de casos y controles realizado en los Países Bajos, Italia y Australia (países con exposiciones a rayos UV muy diferentes) se determinó la presencia de 25 subtipos de β-PVH en los folículos pilosos de las cejas mediante genotipado del ADN y anticuerpos de los 15 tipos de β-PVH más prevalentes mediante serología multiplex. Se incluyeron 689 pacientes con CEC y 845 controles. Se detectó ADN de β-PVH en pelos de las cejas en más del 90% de los participantes. La presencia de ADN β-PVH se asoció con un mayor riesgo de CEC en los pacientes los Países Bajos (OR = 2.8) e Italia (OR = 1.7) pero no en Australia (OR = 0,91). La seropositividad para β-PVH en los controles osciló entre 52% y 67% mientras que una respuesta de anticuerpos positiva contra 4 o más tipos de β-PVH se asoció con CEC en Australia (OR = 2.2), Países Bajos (OR = 2.0) e Italia (OR = 1,6) en pacientes de piel clara. Se concluyó, por tanto, que había una asociación más fuerte entre la susceptibilidad a los rayos UV y CEC en las personas seropositivas a β-PVH (Bouwes Bavinck JN, 2010). En un estudio de cohortes se incluyeron 210 RTO con CEC previos y 394 controles sin cáncer de piel. Se determinó la presencia de 25 tipos de β-PVH en pelos de las cejas para genotipado de ADN del PVH, y los anticuerpos para los 15 tipos de β-PVH más prevalentes mediante serología multiplex. El ADN de β-PVH fue altamente prevalente (> 94%). Se detectó una asociación significativa entre CEC y anticuerpos contra al menos un tipo de β-PVH (OR 1,6), lo que proporciona evidencia una asociación entre la infección por β-PVH y CEC en RTO (Proby CM, 2011).

-Para ver la relación existente entre la infección activa por β-HPV y los tumores por queratinocitos se determinó la expresión de proteínas virales. Mediante una combinación de anticuerpos contra las proteínas E4 y L1 de los genotipos β, se pudo visualizar la infección en cinco tumores: un queratoacantoma, tres queratosis actínicas y una queratosis seborreica, extraídos de dos pacientes trasplantados en dos ocasiones, que habían desarrollado múltiples CQ y con una larga historia de inmunosupresión (> 30 años). Los tejidos infectados mostraron hiperplasia epidérmica y una mayor expresión de la proteína ΔNp63, que se extendió hacia las capas epiteliales superiores. Además, utilizando un modelo de xenoinjerto en ratones desnudos con un lecho estromal humanizado en el sitio del injerto, se injertaron con éxito tres queratosis actínicas, dos de las cuales derivaban de los tumores de queratinocitos anteriormente mencionados con infección por β-HPV en el tumor original. Es de destacar que un xenoinjerto derivado de queratosis actínica, junto con su consiguiente metástasis en los ganglios linfáticos, había evolucionado a CEC. En este último, tanto la infección por β-PVH como la expresión de ΔNp63 ya no eran detectables. Los resultados de este estudio muestran por primera vez que la hiperplasia intraepidérmica β-HPV + y ΔNp63 + puede progresar a un CEC agresivo capaz de hacer metástasis. Esto concuerda con el papel causal de los β-HPV en las primeras etapas de la carcinogénesis de la piel a través de la inducción de ΔNp63 (Borgogna C, 2018).

-Se ha comprobado igualemente el uso de diuréticos como la hidroclorotiazida utilizada ampliamente en el tratamiento de la hipertensión, aumenta el riesgo de CBC (OR 1,10) y especialmente del CEC (OR 1,30) (Tang H, 2018), probablemente porque es un fármaco fotosensibilizante, con lo cual puede favorecer el daño del DNA inducido por la luz UV.

-En los estudios genéticos de de próxima generación, el gen más comúnmente afectado en el CEC es TP53. Sobre muestras de 361 tumores escamosos de piel y cabeza y cuello (CEC, queratosis actínicas y queratoacantomas), de pulmón, gastrointestinales y ginecológicos, se comprobó que los genes mutados con mayor frecuencia eran TP53 (64.5% de los pacientes), PIK3CA (28.5%), CDKN2A (24.4%), SOX2 (17.7%) y CCND1 (15.8%), comparado con una cohorte de 277 tumores no escamosos (análisis multivariable, todos p <0.05) (Schwaederle M, 2015). En otro estudio se analizaron las alteraciones moleculares impulsoras de la progresión de las lesiones precursoras del CEC en 56 lesiones cutáneas (8 queratosis actínicas, 30 carcinomas in situ y 18 CEC invasivos) y 43 lesiones oculares (2 premalignas conjuntivales/corneales; 20 carcinomas in situ y 21 CEC invasivos). Mediante estudio genético de próxima generación se realizó captura de más de 1500 genes. Las neoplasias escamosas cutáneas y oculares mostraron un predominio de mutaciones con firma UV. Las lesiones precursoras tenían una genómica somática muy similar a los CEC, incluidas las ganancias cromosómicas de 3q que involucran SOX2, y mutaciones altamente recurrentes y/o pérdida de eventos de heterocigosidad que afectan a los supresores de tumores TP53 y CDKN2A. Se detectó además un incremento de genes proinvasión en los CEC cutáneos en relación con los precursores (MMP1, MMP3, MMP9, LAMC2, LGALS1 y TNFRSF12A) (Lazo de la Vega L, 2020).

-Los cambios comienzan probablemente en el campo de cancerización, un grupo de células con daño actínico a nivel genético sin que se observen a simple vista cambios morfológicos en la piel. Unos meses o años después aparecerían las queratosis actínicas, en las que los queratinocitos de los estratos inferiores muestran atípica y clínicamente se caracteriza por una pequeña pápula queratósica de tacto rasposo característico. El siguiente paso del proceso oncológico evolutivo sería el desarrollo del CEC in situ (CIS), la denominada enfermedad de Bowen, en el que las células atípicas (atipia nuclear, mitosis frecuentes, pleomorfismo celular y disqueratosis, paraqueratosis e hiperqueratosis) afectan todo el grosor de la epidermis. En el último eslabón se situaría el CEC invasor, cuando las células atípicas invaden y atraviesan la membrana basal y ocupan la dermis, desde donde pueden extenderse por los vasos linfáticos a los ganglios o por la sangre dando metástasis. En el CEC invasivo, se detectan nidos de células atípicas en el interior de la dermis, rodeadas por un infiltrado inflamatorio. En la invasión de los tejidos vecinos, los vasos y las metástasis a distancia podrían intervenir fenómenos de transición epitelio-mesénquima, TEM) por el que las células epidérmicas adquieren forma fusiforme (plasticidad) y desarrollan filopodios para su desplazamiento (Fernandez-Figueras MT, 2020).


Clínica

-Se puede presentar como una pápula o un nódulo eritematoso, indurado, con descamación o hiperqueratosis en superficie que infiltra en profundidad, o en forma crateriforme de cuyo centro surge una masa compacta de queratina (CEC “tipo queratoacantoma”). También puede manifestarse como un nódulo friable y sangrante o como una úlcera no muy profunda de evolución tórpida y de borde sobreelevado e indurado. Más rara vez lo podemos observar como un cuerno cutáneo (excrecencia córnea) de base indurada o como un nódulo eritematoso de superficie lisa y crecimiento progresivo. En casi todos los casos, en superficie puede observarse descamación, erosiones, ulceraciones o costras.

-Por lo general crece más rápido que el CBC (alcanza 1 cm en menos de 1 año) y tiene una mayor capacidad de invasividad local. Es importante preguntar por la velocidad de crecimiento ya que ésta es reflejo de la agresividad de tumor. Cuando las lesiones miden más de 2 cm suelen tener peor evolución y más capacidad metastásica (CEC de alto riesgo) (Que SKT, 2018).

-Habitualmente se localiza en áreas fotoexpuestas, ya que son inducidos por la radiación UV (cabeza y cuello 70%, dorso de manos, pabellón auricular y región periauricular, labio inferior), en personas que han trabajado al aire libre (agricultores, albañiles, marinos). En la cabeza afecta tanto las zonas fotoexpuestas de la cara (frente y dorso nasal principalmente, aunque también puede desarrollarse en las mejillas y la zona preauricular) como el cuero cabelludo calvo.

-Suele aparecer en varones de edad avanzada (> 60 años) y piel clara (fototipos I-III), aunque también puede darse en mujeres, en las que predomina en extremidades inferiores.

-No es raro que aparezcan sobre lesiones precancerosas (queratosis o queilitis actínicas, leucoplasias, cicatrices de quemaduras o de radiodermitis). Pensaremos que una lesión premaligna se ha convertido en CEC invasor cuando aumenta de tamaño, se ulcera o infiltra en unas semanas o pocos meses. Se estima que los pacientes con queratosis actínicas múltiples tienen un riesgo del 10% de desarrollar cáncer de piel de por vida.

-Los CEC de más de 2 cm, los ubicados en el pabellón auricular, la región periauricular o en la semimucosa del labio inferior, los que aparecen sobre úlceras crónicas, dermatosis inflamatorias crónicas o cicatrices (quemaduras, radiodermitis) y los que se producen en enfermos inmunodeprimidos suelen tener peor evolución y una tasa más elevada de diseminación metastásica (Que SKT, 2018)

-El CEC puede producir metástasis por vía linfática hacia los ganglios regionales o las estructuras adyacentes. Las metástasis son relativamente infrecuentes, encontrándose en un 5-16% de los casos (Lee KJ, 2019). Las metástasis del CEC de cabeza y cuello suelen producirse en los ganglios linfáticos submandibulares o cervicales. Con menor frecuencia metastatiza por vía hemática hacia pulmón, hígado, cerebro, piel o hueso.

-Cuando el CEC invade un nervio periférico vecino, puede causar hormigueo o entumecimiento, dolor o debilidad muscular.

-El CEC cutáneo debe diferenciarse del queratoacantoma, muy similar morfológicamente, pero de crecimiento más rápido. También debe distinguirse del melanoma amelanótico, del carcinoma de Merkel y del CBC, aunque éste tiene el borde perlado y brillante y la úlcera suele ser más superficial.

-A diferencia del CBC, el CEC también puede aparecer en mucosas (oral, lingual y genital) sobre una zona de precáncer como leucoplasia, eritroplasia o queilitis actínica. En esta localización predominan las lesiones de tipo ulceroso y verrucoso. El carcinoma de labio y el genital tienen más posibilidad de metástasis que el CEC cutáneo. Tanto los CEC genitales como los orales pueden estar inducidos por PVH o por lesiones inflamatorias crónicas. El humo del tabaco y el tabaco masticado son los principales inductores de los CEC en todo el mundo.

-En un estudio realizado en la región de Renania-Westfalia (18 millones de personas), se registraron un total de 83.650 casos de CEC. La tasa de incidencia de CEC cutáneo fue de 36.5/100.000 personas año entre los hombres y de 17.0/100.000 personas-año entre las mujeres. La incidencia de CEC genital fue de 1,3/100.000 personas-año entre los hombres y de 4,5/100.000 personas-año entre las mujeres (Stang A, 2020).

-El CEC del labio generalmente surge en la semimucosa del borde bermellón del labio inferior. Suele surgir sobre lesión precursora como una queilitis actínica (equivalente de la queratosis actínica cutánea), que se manifiesta por descamación, fisuración y atrofia de la mucosa labial. Es más agresivo que el CEC de la piel. Las formas de crecimiento rápido producen con frecuencia metástasis ganglionares pero no es frecuente que cause mortalidad (Bota JP, 2017).

-Se cree que la queilitis actínica es una lesión premaligna o un carcinoma superficial de células escamosas. Se desconoce la prevalencia de la queilitis actínica en Europa. Se hizo un estudio transversal y multicéntrico sobre pacientes ≥ 45 años de edad en 8 departamentos de dermatología para determinar la prevalencia de queilitis actínica en la región de Galicia (noroeste de España) y describir los factores de riesgo. La prevalencia de queilitis actínica fue del 31,3%. Los factores de riesgo significativos e independientes de la queilitis actínica después del análisis multivariado fueron edad ≥ 60 años, fototipo II, trabajo al aire libre durante más de 25 años y antecedentes de cáncer de piel no melanoma. (Rodríguez-Blanco I, 2018). Por ello se ha de hacer un examen meticuloso de los labios en todos los pacientes con daño actínico crónico 

-El CEC de la mucosa oral (CECO) produce con mayor frecuencia enfermedad ganglionar que los 2 anteriores y por tanto los resultados son peores. Se presenta por lo general como un nódulo indurado y ulcerado en la cara lateral de la lengua que crece en pocas semanas o meses, aunque puede surgir en otras localizaciones. Suele aparecer sobre una lesión premaligna como una leucoplasia oral o lesiones de liquen plano.



Carcinoma escamoso de la cara tipo queratoacantoma C44.92; nódulo queratósico de crecimiento en 1 año en párpado inferior


Carcinoma escamoso de la cara tipo queratoacantoma C44.92. Nódulo indurado de centro queratósico


Carcinoma escamoso de la frente C44.92. Nódulo indurado, ulcerado y costroso de 29x17 mm que ha aparecido en pocos meses


Carcinoma escamoso de la frente C44.92; nódulo eritematoso, erosionado e indurado en sien derecha


Carcinomas escamosos múltiples en la frente C44.92; nódulos queratósicos en paciente de 79 años con múltiples queratosis actínicas


Carcinoma escamoso preauricular C44.92. Paciente del 83 años de piel clara, que había trabajado de agricultor, que presenta desde hace 6 meses un nódulo indurado y ulcerado centralemente. Tiene el extremo superior del pabellón amputado por la cicatriz de extipación de un carcinoma escamos previo


Carcinoma escamoso de la mejilla C44.92. Nódulo ulcerado y friable que ha crecido en 3 meses


Carcinoma escamoso del cuello C44.92. Úlcera tórpida de 46x 25 mm, en cara lateral del cuello, de bordes sobreelevados e indurados, que ha crecido en 2 años


Carcinoma escamoso de la mano C44.62; nódulo ulcerado y friable de 23x18 mm


Carcinoma escamoso del dorso de la mano C44.62; nódulo ulcerado y friable de 19x17 mm


Carcinoma escamoso del labio C44.02. Nódulo ulcerado e indurado en labio inferior


Carcinoma escamoso de labio C00.1; nódulo ulcerado e indurado en labio inferior


Carcinoma escamoso del labio C44.02. Nódulo ulcerado e indurado que ha aparecido sobre una placa de leucoplasia en un paciente fumador


Carcinoma escamoso de la cara lateral de la lengua C02.9; nódulo ulcerado e indurado que ha aparecido sobre una plca de eritroplasia


Carcinoma escamoso de la lengua C02.9; nódulo ulcerado e indurado en la cara lateral y posterior de la lengua sobre placa de leucoplasia


Carcinoma escamoso de pene sobre eritroplasia de Queyrat C60.9; placa eritematosa infiltrada, de superficie irregular en cara interna del prepucio sobre placa eritematosa, atercipelada, en glande y prepucio


Carcinoma escamoso de pene C60.9. Nódulo ulcerado y verrugoso que ha aparecido sobre placa de liquen escleroatrófico.


Carcinoma escamoso de pene por VPH16 C60.9; lesión verrucosa en surco balanoprepucial, indurada y fija 


Carcinoma escamoso de vulva sobre liquen escleroatrófico C51.9; placa eritematosa indurada y ulcerada en semimucosa vulvar


Carcinoma escamoso de vulva por HPH 16 C51.9; placa eritematosa ulcerada en horquilla posterior de semimucosa vulvar en mujer de 47 años con candidosis vaginal

Dermatoscopia

-La dermatoscopia está adquiriendo gradualmente una importancia equivalente a la de un estetoscopio para el médico de familia y se ha hecho irremplazable para el dermatólogo. Con ella se pueden evaluar los patrones morfológicos de los vasos y su disposición, los colores predominantes de una lesión determinada e incluso alteraciones foliculares, además de evaluar los cambios específicos de las lesiones (claves diagnósticas). Para que sea más efectiva siempre se deberían interpretar los hallazgos correlacionándolos con la clínica e integrándolos con la historia clínica del paciente (Lallas A, 2014).

-El patrón dermatoscópico completo del CEC fue descrito por Rosenthal et al, en 2012 analizando más de 300 lesiones de las que 92 eran CEC invasivos y 72 eran queratoacantomas. Los hallazgos más característicos de ambas lesiones fueron la descamación superficial (más sensible, 79%), las escamas gruesas de queratina, a veces en el centro de la lesión, las manchas de sangre (en muchas ocasiones sobre una escama gruesa), las áreas blancas sin estructuras, los círculos blancos (el más específico, 87%) y un patrón vascular con vasos en espiral o en “sacacorchos”. La escama de queratina central fue más común en el queratoacantoma que en el CEC (p = 0.03) (Rosendahl C, 2012).

-Poco después, en otro estudio realizado en Turquía, se añadieron las áreas rojo lechosas sin estructura, que se detectaron en el 100% de las lesiones, los círculos blancos alrededor de un folículo piloso y un patrón vascular más polimorfo, con vasos en coma, puntiformes, en sacacorchos, glomerulares y lineales irregulares) en el 60% de los casos (Elmas ÖF, 2012).

-La dermatoscopia, además, podría ayudar a distinguir los CEC de mal pronóstico, con mayor riesgo de recurrencia, metástasis y muerte por la enfermedad ya que se ha visto que algunos criterios dermatoscópicos se correlacionan con el grado de diferenciación histológica y, por tanto, con el manejo de la enfermedad. En un estudio sobre 143 CECs, un tercio de los cuales estaban bien diferenciados, otro tercio moderadamente diferenciados y el resto mal diferenciados, se detectó dermatoscópicamente que la presencia de un color predominantemente rojo le confería unas 13 veces más de ser mal diferenciado, mientras que un tumor predominantemente blanco o banco-amarillento la reducía en un 97%; que la presencia de vasos en más de un 90% de la superficie del tumor y una distribución difusa de los mismos y el sangrado se asociaron significativamente con mala diferenciación, mientras que la presencia de escamas o de queratina gruesa se asoció de forma robusta con tumores bien o moderadamente diferenciados (Lallas A, 2015).

-En estudios más recientes se detectó que los principales predictores dermatoscópicos de CEC invasivo eran los vasos puntiformes (con una OR de 10.4), los vasos lineales ramificados (OR, 5.30), las áreas blancas sin estructura (OR, 6.78), los círculos blancos alrededor de los folículos (OR, 23.45), una disposición de los vasos irregular difusa (OR, 2.55) o periférica (OR, 2.8) y una escama central (OR, 3.35). Además, se aprecian vasos en asa o en horquilla y en serpentina (Papageorgiou C, 2020). Por otra parte, en el CEC pigmentado se observó también ausencia de red de pigmento (100%) junto con puntos y glóbulos pigmentados (27.3%) (Chan SL, 2019).

-Habitualmente la distinción entre los 2 tumores más comunes de la piel, el CBC y el CEC, es fácil tanto por las características clínicas como dermatoscópicas, aunque puede haber confusiones. Ambos pueden caracterizarse por presentar descamación, pigmentación y bordes redondeados y suelen mostrar un patrón vascular polimorfo a la dermatoscopia, todo lo cual los distingue del resto de tumores cutáneos. La presencia de erosiones favorece el diagnóstico de CBC (OR 5.2, p = 0.05), mientras que la de descamación y de masas de queratina favorecen en de CEC (OR 3.7, p = 0.07) (Neagu N, 2020). En un estudio sobre 154 casos diagnosticados de CEC o CBC, 13 cases se diagnosticaron erróneamente en sentido inverso (9 CEC fueron clínicamente diagnosticados de CBC y 4 CBC fueron diagnosticados de CEC). La presencia de escamas sin pigmentación ni bordes redondeados en la dermatoscopia debe hacer pensar en CEC y lo contrario en CBC (Ryu TH, 2018).



(1) Carcinoma espinocelular del cuero cabelludo C44.92, clínica


(1) Carcinoma escamoso del cuero cabelludo, dermatoscopia. Áreas blancas sin estructura; hiperqueratosis gruesa a las 7, hemorragias y costras y patron vascular polimorfo con vasos en sacacorchos, vasos puntiformes y vasos en horquilla


(2) Carcinoma escamoso, dermatoscopia. Descamación superficial con hiperqueratosis gruesa central, hemorragias y costras, áreas blancas sin estructura y vasos puntiformes a las 9


(3) CEC, dermatoscopia. Fondo eritematoso; hiperqueratosis gruesa a las 2, hemorragias y costras y patron vascular polimorfo con acúmulo de vasos puntiformes y rectos rodeados por un halo blanco


(4) Carcinoma espinocelular 44.92. Clínica


(4) CEC descamación fina, costras hemorrágicas y patrón vascular pomorfo con vasos puntiformes, vasos en asa, vasos rectos y largos y vasos en espiral


(4) CEC. Fondo rojo y áreas blancas sin estructura, descamación fina, costras hemorrágicas y patrón vascular pomorfo con vasos puntiformes, vasos en asa, vasos rectos y vasos en espiral


(5) Carcinoma espinocelular 44.92. Clínica



(5) CEC. Áreas blancas y rojo-lechosas sin estructura, hemorragias y costras y patrón vascular polimorfo con vasos puntiformes rodeados por un halo blanco


(6) Carcinoma espinocelular pigmentado retroauricular C44.92, clínica


(6) CEC descamación fina y áreas blancas y rojo lechosas sin estructura, puntos y glóbulos pigmentados, hemorragias y vasos polimorfos con vasos puntiformes y en sacacorchos


(7) CEC mejilla C44.92, clínica


(7) CEC dermatoscopia. Áreas blancas y rojo lechosas sin estructura, círculos blancos, descamación fina en periferia y gruesa a las 2


(7) CEC dermatoscopia. Áreas blancas y rojo lechosas sin estructura, círculos blancos, descamación fina en periferia y gruesa a las 2


(8) CEC, dermatoscopia. Descamación fina y gruesa, círculos blancos, fondo eritematoso con hemorragias y patrón vascular polimorfo de distribución difusa

Diagnóstico

-Sospecharemos CEC ante un tumor que aparezca principalmente en la cara en un paciente de fototipo claro y que haya estado expuesto mucho tiempo al sol. Se puede presentar como una pápula o un nódulo eritematoso, descamativo o hiperqueratósico que crece en pocos meses. No es raro que se aprecien erosiones, ulceraciones o costras en superficie y suele estar indurado e infiltrado al tacto.

-El diagnóstico se confirma siempre por biopsia. Si la lesión es mayor de 1 cm se puede tomar un punch de la zona más infiltrada y gruesa para certificar el diagnóstico y poder planificar mejor la cirugía. En lesiones más pequeñas se suele realizar biopsia escisional tomando unos 4-5 mm de margen.

-En el estudio histopatológico se detectan nidos de células epiteliales escamosas que surgen de la epidermis y se extienden en profundidad hacia la dermis. Las células presentan un citoplasma eosinofílico abundante y tienen un núcleo grande, muchas veces vesiculoso. Existe una queratinización variable con formación de perlas córneas, dependiendo del grado de diferenciación. Con frecuencia existe queratinización individual. La mayoría de CEC son de buen pronóstico y están bien diferenciados histológicamente. Entre los de buen pronóstico algunos expertos incluyen el queratoacantoma, un tumor de aspecto crateriforme, del cual surge en su parte central una gran masa de queratina compacta, cuya histopatología muestra una importante proliferación escamosa bien diferenciada, y los carcinomas verrucosos (condiloma gigante de Buschke-Lowënstein y carcinoma cuniculatum, ambos relacionados con el VPH) que muestran un componente endofítico del epitelio escamoso bien diferenciado y bordes expansivos.

-Según el grado de diferenciación (cantidad de atipia y disqueratosis) se identifican 4 grados (Broders 1921):

1. Bien diferenciado: 75% de las células bien diferenciadas. Caracterizado por núcleos de apariencia más normal con abundante citoplasma y perlas de queratina extracelular.

2. Moderadamente diferenciado: 50% de las células bien diferenciadas. Presenta características intermedias entre lesiones bien diferenciadas y mal diferenciadas.

3. Pobremente diferenciado: 25-50% de las células bien diferenciadas. Muestra un alto grado de atipia nuclear con mitosis frecuentes, una mayor relación nuclear-citoplasmática y menos queratinización.

4. Altamente indiferenciado: <25% de las células bien diferenciadas. Muestra células epiteliales que pueden ser difíciles de distinguir de las células mesenquimales, melanomas o linfomas.

-En la práctica, en el grado I casi todas las células están bien diferenciadas, hablamos de moderadamente diferenciado cuando existen algunas áreas sin queratinización ni perlas córneas, y mal diferenciados cuando es difícil determinar el linaje de las células.

-Los CEC mal diferenciados recidivan 3 veces más de lo normal (7% vs. 2%) y producen metástasis 2 veces más de lo normal (7% vs. 3%) respecto a los CEC bien diferenciados.

-Además, existen variantes histológicas como el CEC acantolítico (adenoide), que se caracteriza por una apariencia pseudoglandular, y el CEC de células fusiformes, que tiene células atípicas en forma de huso. Ambas variantes exhiben un curso clínico más agresivo.

-En lesiones grandes y en CEC en etapa avanzada, la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RMN) pueden ser útiles para definir el alcance de la enfermedad. La TC es útil para determinar la presencia de invasión ósea o de tejidos blandos y para evaluar los ganglios linfáticos cervicales con riesgo de metástasis. Para la evaluación de la invasión perineural y la extensión orbitaria o intracraneal, la RMN es la modalidad de imagen preferida.


Pronóstico. Estadiaje. CEC de alto riesgo

-El CEC tiene por lo general un buen pronóstico. No suele ser mortal, pero puede causar una morbilidad significativa si no se trata. Por lo general se presenta en la cara, donde una cirugía en las fases avanzadas de la enfermedad puede ser deformante. Ahora bien, la mayoría de los pacientes acuden con tumores en etapa temprana y consiguen la curación de la enfermedad con una exéresis simple (tasa de supervivencia global a 5 años> 90%).

-Algunos CEC son agresivos y se asocian a una mayor probabilidad de recurrencia, metástasis y muerte. Se conocen como CEC de alto riesgo (CECAR) y representan únicamente el 5% de todos los CEC, aunque causan hasta el 72% de las metástasis ganglionares y el 83% de les muertes relacionadas con la enfermedad (Petersen ET, 2019). Para los pacientes con metástasis locoregionales, la tasa de supervivencia estimada a 5 años es del 25-45%.

-Las lesiones de CEC invasivo que miden menos de 2 cm de diámetro se han asociado con una tasa de metástasis del 9,1%, mientras que las de más de 2 cm de diámetro tienen una tasa metastásica de hasta el 30,3%. Un estudio prospectivo sobre un total de 277 CEC informó una tasa de supervivencia específica de la enfermedad a 3 años del 85% para lesiones de más de 4 cm, en comparación con el 100% de supervivencia para pacientes sin factores de riesgo. Los factores de riesgo para la mayor mortalidad fueron invasión más allá de tejido subcutáneo (p = 0.009), invasión perineural (p = 0.002) y tamaño de la lesión de más de 2 cm (p = 0.0003) (Clayman GL, 2005).

-Las localizaciones de mayor riesgo son la región de la “H” facial y los genitales. En un estudio realizado en Renania-Westfalia, la supervivencia relativa a cinco años fue considerablemente menor para los CEC genitales (hombres: 71%, mujeres: 75%), especialmente de la piel del escroto (67%) y los labios mayores (62%) que para el CEC cutáneo (hombres: 93%, mujeres: 97%) (Stang A, 2020).


Estadiaje

-Al igual que muchos tipos de cáncer, el CEC se clasifica clínicamente según el tamaño del tumor, el estado de los ganglios regionales y las metástasis (sistema de estadificación TNM).

TNM


Tumor primario (T)

Tis: carcinoma in situ

T1: < 2 cm

T2: ≥ 2 cm hasta 3.9 cm

T3: (alto riesgo) tumor ≥ 4 cm, erosión ósea menor, invasión neural de filetes nerviosos mayores de 0.1 mm, o del tejido celular subcutáneo o invasión profunda (≥ 6 mm o más allá del tejido celular subcutáneo)

T4: afectación ósea mayor o afectación de la base del cráneo

Ganglios linfáticos regionales (N)

N1: metástasis ganglionares ipsilaterales individuales ≤3 cm en su mayor dimensión

N2a: metástasis en 1 solo ganglio linfático ipsilateral > 3 cm hasta ≤6 cm

N2b: metástasis en múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales ≤6 cm

N2c: metástasis en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales ≤6

N3: metástasis en un ganglio linfático > 6 cm

Metástasis a distancia (M)

M0: sin metástasis a distancia

M1: metástasis a distancia


-En 2017, el American Joint Committe on Cancer, en su octava edición de 2016, revisó la estadificación del CEC para reflejar la evidencia reciente sobre las características clinicopatológicas de alto riesgo de recurrencia local, así como de metástasis y muerte específica (Motaparthi K, 2017). Entre los factores de riesgo, destaca el grosor tumoral (Breslow) > 2 mm. Se consideraron igualmente importantes el tamaño del tumor (el pronóstico es peor si mide más de 2 cm), la inmunosupresión, la ubicación, los patrones de crecimiento y el grado de diferenciación histológica (los tumores muy poco diferenciados y con mucha desmoplasia tienen mayor riesgo) y la existencia de invasión perineural o linfovascular (Skulsky SL, 2017; Kofler L, 2019).

-De todos modos, el riesgo de recurrencia local y metástasis es mayor en los primeros años después de la escisión, por lo que el seguimiento debería ser más estrecho durante este tiempo.

-Este sistema de estadificación sirve para estratificar a los pacientes en cohortes de pronóstico según el tamaño y el alcance de la enfermedad.

-Se considera que a partir de T2 existe más riesgo de metástasis y se debe evaluar la realización de estudios suplementarios para descartar la afectación de ganglios linfáticos (ecografía, TC o biopsia del ganglio centinela).

-La 8ª edición de la estadificación AJCC del CEC cutáneo de cabeza y cuello (CECCCC) incorporó la extensión extranodal por primera vez. En un estudio se comparó el desempeño pronóstico de la estadificación de las ediciones 7ª y la 8ª respecto a las metástasis ganglionares en 96 pacientes, comprobándose que en la 8ª edición la clasificación N quedó eclipsada en el 77% de los pacientes por la presencia de invasión extranodal, lo que condujo a que el 88% de los pacientes fueron clasificados en estadio IV y que AJCC8 fue inferior a AJCC7 en la predicción de la supervivencia específica y la global respecto a las etapas N y TNM (Sood A, 2019).

-Se han descrito otros sistemas de estratificación como el del Hospital Brigham and Women’s (HBW, por sus iniciales en inglés) de 2013, que se basa únicamente en las características de los tumores y no tiene en cuenta el estado de los ganglios linfáticos regionales ni la existencia de metástasis. En el sistema del HBW se incluyen como T1 los tumores de menos de 2 cm sin ningún factor de riesgo y considera de mal pronóstico los tumores de un tamaño igual o mayor de 2 cm, la invasión más allá del tejido subcutáneo, la invasión perineural de nervios ≥ 0.1 mm y los tumores mal diferenciados. Clasifica como T2a, los que tienen un factor de riesgo, T2b los que tienen 2-3 factores de riesgo y T3 los que tienen los 4 factores de riesgo o invasión ósea. En cuanto a la aplicación clínica determina que los T2b tienen un riesgo elevado de metástasis ganglionares (24-37%, con biopsia del ganglio centinela positiva) y de muerte por la enfermedad (16-20%).

-También existen estudios comparativos entre los sistemas de estratificiación AJCC8 y el del HBW, teniendo en cuenta los pacientes con malos resultados (recurrencia local, metástasis ganglionares y muerte específica por enfermedad), sobre un total de 1818 CEC analizando la capacidad de diferenciación (diferencias de resultado entre etapas), la homogeneidad (similitud de resultado dentro de las etapas) y monotonicidad (empeoramiento del resultado con el aumento de la etapa). AJCC8 T3 y T4 no mostraron apenas diferencias en cuanto a los malos resultados a 10 años, mientras que las cuatro etapas del sistema BWH si que mostraron diferenciación. Los tumores en estadios T3/T4 fueron solo un 0.3% en la cohorte AJCC8 y la mayoría de los malos resultados ocurrieron en estadios bajos (T1/T2). Por el contrario, en la estadificación de BWH, el 5% de los tumores estaban en estadio alto (T2b/T3), aunque representaban el 60% de los malos resultados (metástasis ganglionares 70% y muerte relacionada con la enfermedad 83%) indicando una homogeneidad y monotonicidad superiores, mientras la incidencia acumulada de malos resultados fue baja para los tumores BWH T1/T2a y más alta para tumores T2b/T3 (recurrencia 24%; metástasis ganglionares 24%; muerte por la enfermedad 16%) (Karia PS, 2014). Una comparación más reciente entre el sistema HBW con la AJCC8 basada en una cohorte de 459 pacientes con 680 CECCCC puso en evidencia que una T elevada (T3/T4) por AJCC 8 y por HBW (T2b/T3) representaron el 18% frente a 9% del total de casos, el 71% frente al 70% de las metástasis y el 85% vs el 92% de las muertes; que T2 y T3 de la AJCC 8 tuvieron resultados indistinguibles, mientras que el sistema de HBW tuvo una mayor especificidad (93%) y un valor predictivo positivo (30%) para identificar casos con riesgo de metástasis o muerte (Ruiz ES, 2019).

-Otro método de estadificación es el N1S3, que sólo tiene en cuenta la estadificación ganglionar para el CECCCC. Este sistema clasifica el CEC en función del número (simple o múltiple) y el tamaño (menor o mayor de 3 cm) de los ganglios linfáticos involucrados, además de incorporar la parótida como uno de los niveles regionales (Forest VI, 2010). Se destaca la importancia para la supervivencia del diámetro y el número de ganglios afectados. Los pacientes con estadios avanzados requieren estudios de imagen y precisan tratamiento coadyuvante con radioterapia y/o quimioterapia.

-Las etapas de N1S3 son las siguientes:


Etapa I: un solo ganglio linfático que mide 3 cm o menos

Etapa II: un solo ganglio linfático mayor de 3 cm, o múltiples ganglios linfáticos que miden 3 cm o menos

Etapa III: múltiples ganglios linfáticos mayores de 3 cm


CEC de mal pronóstico. El CEC de alto riesgo (CECAR)

-Hemos comentado que la mayoría de CEC se curarán con una simple extirpación. Ahora bien, un 5% tienen riesgo de recurrencia y de producir metástasis y la muerte.

-Se considera un CEC es de alto riesgo (CECAR, mayor riesgo de recurrencias, metástasis y muerte) cuando cumple 3 de los siguientes criterios: diámetro mayor de 2 cm, grosor (Breslow) de más de 2 mm o que alcanza un nivel de Clark mayor de IV (invasión del tejido subcutáneo o más allá), invasión perineural (fibras del “gran calibre”) en la histología, si muestra un bajo grado de diferenciación histológica y si se trata de un paciente inmunodeprimido o el tumor es recurrente o bien se localiza en áreas anatómicas de “alto riesgo” (‘‘áreas de la máscara’’ facial o de planos de cierre embrionario, pabellones auriculares, labios, manos, pies, genitales) o aparece sobre heridos crónicas o cicatrices de quemaduras o sobre áreas previamente irradiadas (Qe ST, 2018).

-Por otra parte, los CEC desmoplásicos, los que son muy infiltrantes y los CEC adenoscamosos (que contienen estructuras tubulares secretoras) recidivan 10 veces más y metastatizan con mayor frecuencia (x6) y por tanto también tienen un riesgo más elevado de muerte.

-Cuando existe afectación perineural (2-14%) de filetes nerviosos de más de 0.1 mm, aumenta el riesgo de metástasis ganglionares y de mortalidad.

-El riesgo de recurrencia de los CECAR es del 47% y el de metástasis 35%. Este riesgo se reduce si se tratan mediante cirugía micrográfica de Mosh y radioterapia (tanto la tasa de recurrencias como la de metástasis). Si las metástasis ganglionares de los CEC de cabeza y cuello se tratan precozmente la tasa de curación es elevada.

 


CEC de alto riesgo (modificado de O'Bryan K, 2013)

CEC desmoplásico y CEC adenoescamoso

CEC mal diferenciados

Diámetro > 2.0 cm*

Breslow > 2 mm**

Clark IV (extensión más allá del tejido subcutáneo)***

Localización en pabellones auriculares o labios****

CEC con invasión perineural

CEC recidivantes

CEC en pacientes inmunodeprimidos*****

CEC asociados a cicatrices******

 


*la mortalidad de los tumores de más de 2 cm de diámetro es de 3-19 veces mayor de los que miden menos de 2 cm
**la tasa de recurrencias de los tumores con una profundidad de más de 2 mm es 10 veces superior. Los tumores con un Breslow ≤ 2mm no metastatizan; de 2.1-6.0 mm la tasa de metástasis del 4%; > 6.0 mm, tasa de metástasis del 16%
***cuando se extiende más allá del tejido subcutáneo (invasión de la fascia, el pericondrio o el periostio) la tasa de recurrencias y de metástasis ganglionares es del 28%; la tasa de metástasis tasa de metástasis a distancia es de 11 veces mayor
****el 45% de las metástasis ganglionares o a distancia derivan de CEC localizados en los pabellones auriculares y el 32% de los CEC localizados en los labios; un 19% de los CEC localizados en los pabellones auriculares recidivan y un 9% metastatizan a los 5 años; un 11% de los CEC localizados en los labios recidivan y un 14% metastatizan a los 5 años
*****los CEC en pacientes inmunodeprimidos tienen un crecimiento más rápido, provocan más recurrencias (13%) y producen más metástasis (5.8%) en menos de 2 años
******los CEC que aparecen sobre cicatrices (de úlceras de las piernas, de quemaduras, de radiodermitis crónicas o de LECC) metastatizan en un 26% de los casos.

-En un metanálisis sobre 20 estudios observacionales y 1 ensayo clínico aleatorizado, que representaba a 3534 pacientes, los factores de riesgo asociados con la supervivencia general fueron la inmunosupresión (HR de muerte, 2.66), la diseminación extracapsular (HR, 1.90) y el numero de ganglios linfáticos afectados (HR, 1.91). La inmunosupresión (HR, 3.82) y la extensión extracapsular tienen mal pronóstico mientras que la radioterapia adyuvante se asoció con una mejora en la supervivencia global (HR, 0.45) (Sahovaler A, 2019).

-Es importante estratificar el riesgo de los CEC primarios en bajo riesgo o alto riesgo en base a los factores riesgo comentados. Los CEC avanzados se clasifican en localmente avanzado (CECla) y metastásicos (CECm), (locorregional o a distancia). Se debe realizar un examen de toda la piel del cuerpo y la palpación clínica de los ganglios linfáticos regionales de drenaje. Para la estadificación de los CECAR se deben realizar estudios de imagen, como la ecografía de los ganglios linfáticos regionales, la resonancia magnética (RMN), la tomografía computarizada (TC) y/o la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-CT). Actualmente no se recomienda la biopsia de ganglio linfático centinela (Stratigos AJ, 2020).  Se recomienda, además, la educación sobre medidas de protección solar, incluida la reducción de la exposición al sol, el uso de ropa protectora, el uso regular de protectores solares y evitar el bronceado artificial.


Recomendaciones a seguir ante un CEC (modificado de Newlands C, 2016)

La cirugía de los CEC debe incluir un informe de los márgenes

Los pacientes a los que se ha extirpado completamente un CEC de bajo riesgo pueden ser dados de alta después de una sola visita postoperatoria

En un paciente con CEC labial, si el cuello es N0 no se recomiendan las pruebas de imagen de rutina (“esperar y ver”)

Los pacientes con CEC de alto riesgo deben ser discutidos y tratados por un equipo multidisciplinar

En los CEC de alto riesgo se debe diferir la reconstrucción en espera del estudio anatomopatológico

Los CEC de alto riesgo extirpados de manera incompleta deben volverse a extirpar

Se han de hacer pruebas de imagen en caso sospecha de afectación perineural (dolor neurítico) o invasión ósea

Tras la exéresis, los CEC de alto riesgo se han de revisar cada 3 o 6 meses durante dos años y posteriormente una vez al año según el riesgo clínico

Todos los pacientes deben recibir educación sobre autoexamen y medidas de prevención del cáncer de piel

La radioterapia (RT) es un tratamiento eficaz para los CEC primarios y es útil como coadyuvante de los CEC de alto riesgo


-Finalmente, se habla de CEC de muy alto riesgo (CECMAR) cuando son irresecables, muestran invasión linfovascular, perineural, parotídea, periorbitaria, cartilaginosa o ósea, presenta metástasis en tránsito o metástasis regionales o a distancia. Se obtiene un control de los mismos de sólo un 69% a las 6 semanas. En un estudio se seleccionaron 22 pacientes con CECMAR de un total de 1591 CEC tratados entre 2000 y 2011. 4 recibieron únicamente cirugía y de ellos en sólo 1 (25%) se consiguió una remisión completa (RC) mientras que en 3 (75%) se produjo progresión de la enfermedad y la muerte; 11 recibieron cirugía más radioterapia, de los que en 4 (36.4%) se consiguió una remisión completa (RC) con un seguimiento medio 3 años y en 7 (63.6%) hubo progresión de la enfermedad con un tiempo medio para la recurrencia de 6 m; 6 recibieron cirugía y quimioterapia coadyuvante con cetuximab, de los que 3 (50%) están en remisión completa con un seguimiento medio 3 años, en 2 (33%) se produjo progresión de la enfermedad y 1 (14%) fue incapaz de tolerar las infusiones; y 1 recibió cirugía, cetuximab y radioterapia, permaneciendo limpio de enfermedad a los 4 años (O'Bryan K, 2013).

-En la evaluación inicial de un CECAR se considera fundamental la realización de estudios de imagen. En un estudio se incluyeron 108 CECAR (estadio T2B o T3 del Brigham and Women's Hospital) en 98 pacientes. Se realizaron estudios de imagen (principalmente TC) en casi la me¡itad de los pacientes, lo que condujo a una modificación del tratamiento en un tercio de los mismos. Los pacientes que no se sometieron a estudios de imagen tuvieron más riesgo de desarrollar metástasis ganglionares (sin pruebas de imagen 30%; con pruebas de imagen 13%; p = 0.041) u otros problemas derivados de la enfermedad (recurrencia local, metástasis ganglionares, muerte por enfermedad) (sin pruebas de imagen 42%; con pruebas de imagen 20%; p = 0.028) (-ruiz ES, 2017)Las pruebas de imagen también son importantes para la identificación de enfermedad subclínica durante el seguimiento. De 83 pacientes con CECAR del Hospital Brigham y Women, 48 (58%) se sometieron a estudios de imagen durante las visitas de control. De un total de 248 estudios de imagen se obtuvieron casi un 60% de resultados anormales lo que modificó su manejo en casi una cuarta parte de los casos (Maher JM, 2020).  En el 21% de los estudios de imagen se detectó enfermedad subclínica durante los 2 años posteriores al tratamiento.

-A pesar de existir poca evidencia, algunos expertos recomiendan la realización de biopsia del ganglio centinela (BGC) como parte del estudio inicial en los CECAR, para evaluar el estado de los ganglios linfáticos regionales. Ahora bien, en un estudio retrospectivo de 720 pacientes con CECAR (grosor tumoral> 5 mm) de los cuales aceptaron la BCG 150 pacientes, se detectó metástasis en el 11% de los pacientes (no hubo diferencias entre el grupo sometido a BGC (12%) y el grupo de observación (11.4%), p = 0.873). La proporción de metástasis a distancia tampoco fue diferente entre los grupos (p = 0,898). Se observó muerte tumoral específica en el 7% de los pacientes en el grupo BGC y el 5% en el grupo de observación (p = 0,269). Se concluyó, por tanto, que con los datos disponibles no se obtenía ningún beneficio respecto a metástasis o supervivencia específica con la realización de la BGC (Kofler L, 2020).


Tratamiento

-Para escoger el tratamiento del CEC se debe clasificar en bajo o alto riesgo. Para ello debemos anotar el diámetro del tumor y, por palpación, determinar si infiltra en profundidad, si está adherido a planos profundos y el estado clínico de los ganglios linfáticos regionales. En algunos casos es preferible hacer una biopsia para determinar con precisión la profundidad y el grado de diferenciación del tumor. También se debe registrar si el paciente está inmunodeprimido por ser RTO, por tener una enfermedad inflamatoria o padecer el SIDA. En estos casos la cirugía no debe demorarse. Tampoco admiten demora el resto de tumores de alto riesgo (Breslow > 2 mm, invasión nerviosa o linfovascular). En caso de RTO lo primero a considerar es minimizar la inmunosupresión con el cambio de tacrolimus a sirolimus en cuanto aparezca el primer CEC cutáneo (Maubec E, 2020).

-El tratamiento de elección de los CEC de bajo riesgo es la cirugía con 4 o más mm de margen. Alternativamente, si se trata de tumores pequeños y/o situados en el tronco o las extremidades, tumores superficiales o pacientes ancianos, se pueden realizar otras técnicas quirúrgicas como el curetaje con electrocauterización (CTG+EC) o la criocirugía.

-En los CEC localmente avanzados se debe añadir radioterapia (RT) coadyuvante y/o quimioterapia (QT) sistémica (Kallini JR, 2015).

-La invasión ganglionar precisa linfadenectomía radical, con radioterapia adyuvante postoperatoria regional y quimioterapia opcionales. Se precisan de más ensayos clínicos para certificar estas opciones.

-No suele ser mortal, pero puede causar una gran morbilidad, especialmente cuando afecta la piel de la cara, ya que la exéresis con los márgenes requeridos puede dejar deformidades importantes.

-Una vez extirpado, el seguimiento dermatológico se debe hacer durante al menos 2 años, con una periodicidad de visitas que depende de la gravedad y la localización del tumor. En pacientes de edad avanzada con tumores pequeños y bien diferenciados no siempre es necesario un seguimiento a largo plazo.

-Por otra parte, todos los pacientes que hayan tenido un CEC deben recibir educación sobre autoexamen y medidas de prevención del cáncer de piel (ver más adelante) (Newlands C, 2016).


1. Extirpación quirúrgica

-La escisión estándar con márgenes de 4-5 mm por lo general es suficiente para la curación de la mayoría de CEC de hasta 1 cm de diámetro y es el tratamiento de primera elección para el CEC de bajo riesgo (Potenza C, 2018). La extirpación ofrece la ventaja de la evaluación anatomopatológica de los bordes del tumor. La cirugía se realiza en 1 solo tiempo, ofrece una curación rápida y proporciona por lo general buenos resultados estéticos. Tiene pocas complicaciones y éstas se limitan a hematomas (especialmente si el paciente está bajo tratamiento antiagregante o anticoagulante), infecciones por lo general superficiales y dehiscencia de la herida.

-En estas condiciones, las tasas de curación son de más del 95% a los 5 años (son más bajas en caso de localización en cuero cabelludo, pabellones auriculares, párpados, labios o la nariz y también en tumores recidivantes).

-Para lesiones de entre 1 y 2 cm, situadas en áreas cosméticas o funcionalmente críticas de la cara, es preferible realizar un punch-biopsia antes de embarcarse en una exéresis quirúrgica que puede ser compleja y requerir una reconstrucción que debe ser planificada.

-Según el panel multidisciplinario de expertos del Foro Europeo de Dermatología, la Asociación Europea de Dermato-Oncología (EADO) y la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer, en caso de márgenes positivos, se debe realizar reexéresis de la lesión y, en los raros casos en que en el momento de la extirpación exista evidencia de afectación ganglionar, realizar extirpación quirúrgica en bloque de la lesión primaria junto con vaciamiento ganglionar locorregional (Stratigos AJ, 2020).

-En caso de CEC de alto riesgo (CECAR, hasta 3 de los siguientes criterios: > 2 cm en extensión, Breslow > 2 mm, pobremente diferenciado, infiltración neurovascular, pobremente diferenciado, paciente inmunodeprimido, CEC sobre cicatriz) se debe extirpar con un margen de 6 mm o más en periferia y hasta el tejido subcutáneo en profundidad o bien practicar una cirugía micrográfica de Mosh. Además, se recomienda descartar la presencia de adenopatías regionales mediante la exploración clínica o técnicas de diagnóstico por imagen (Que SKT, 2018).

-El tratamiento de un CECAR es preferible que sea discutido en un comité multidisciplinar de tumores cutáneos que incorpore radioterapeutas y oncólogos y sea tratado en un hospital por cirujanos-dermatólogos expertos en este tipo de tumores.

-En los CECAR situados en la cara es preferible hacer una reconstrucción diferida hasta obtener los resultados de la anatomía patológica que confirmen que los bordes están libres de tumor. No se recomienda el análisis peroperatorio por la dificultad diagnóstica que entraña el análisis histológico de las muestras congeladas (Newlands C, 2016).

-Si se trata de un CEC de muy alto riesgo (CECMAR, más de 3 criterios de alto riesgo o cuando son irresecables o se trata de recidiva de un CECAR, o si muestran invasión linfovascular, perineural, parotídea, periorbitaria, cartilaginosa u ósea, presenta metástasis en tránsito o metástasis regionales o a distancia), además de la extirpación se debe realizar una terapia coadyuvante como radioterapia o quimioterapia (QT) o una combinación de ambos. En caso de invasión perineural, se recomienda la RT postoperatoria.


2. Cirugía micrográfica de Mohs

-Está especialmente indicada en los siguientes supuestos: 1) CEC mal definido, 2) si por la localización del tumor se necesita preservar el tejido sano, 3) tumores recurrentes, 4) CEC de alto riesgo.

-Dado que en las lesiones de alto riesgo (tamaño más de 2 cm, Breslow > 2 mm y localizadas en lugares de riesgo como la parte central de la cara, las orejas, el cuero cabelludo o los genitales) se han de extirpar con 5 o más mm de margen lo que puede tener un importante impacto cosmético y funcional, este tipo de tumores es preferible extirparlos mediante cirugía de Mohs, una cirugía con control anatomopatológico intraoperatorio de los márgenes.

-Con este método se extirpa primero el tumor visible con un pequeño margen de tejido normal. Luego se preparan secciones congeladas horizontales y se evalúan los bordes al microscopio. Las áreas que muestran afectación tumoral residual se reextirpan de nuevo hasta que no se visualiza tumor.

-La principal ventaja de este procedimiento sobre la escisión simple es la capacidad de examinar histológicamente casi el 100% de los márgenes quirúrgicos (en comparación con el 1% visualizado a través del corte histológico en parafina tradicional). Permite, además, el mapeo y las extirpaciones sucesivas de los focos residuales de carcinoma invasivo.


3. Curetage y electrocoagulación (CTG+EC)

-CTG+EC es una técnica simple que puede usarse para tratar el CEC superficial. Consiste en el raspado de la lesión con una cureta roma hasta conseguir que desaparezca el tejido tumoral friable. Poniendo la cureta en diferentes posiciones se realiza en primer término un vaciado del tumor y posteriormente se cureta el fondo y meticulosamente los bordes hasta llegar al tejido fibroso sano. Finalmente se cauterizan los bordes y el lecho para conseguir unos márgenes de seguridad. El procedimiento puede repetirse una o 2 veces para maximizar la probabilidad de extirpación completa del tumor.

-En manos expertas se consigue la curación a 5 años de un 95% de los CEC pequeños. Están especialmente indicados en CEC de bajo riesgo situados en el tronco y las extremidades y en el tratamiento de pacientes ancianos.

-No se aconseja realizar esta técnica en localizaciones difíciles como los pabellones auriculares, los párpados, los genitales o los labios. Tampoco se debe utilizar para el tratamiento de los CECAR.


4. Radioterapia (RT)

-Las recomendaciones de un panel multidisciplinario de expertos del Foro Europeo de Dermatología, la Asociación Europea de Dermato-Oncología (EADO) y la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer sobre la RT para el CEC son que debe considerarse como tratamiento curativo de primera línea para CEC inoperable o para candidatos no quirúrgicos, o sea si por alguna condición del paciente no puede someterse a una exéresis o cuando la extirpación pueda dar lugar a un resultado cosmético o funcional inaceptable (Stratigos AJ, 2020).

-Considere la RT adyuvante para pacientes con CEC cuando haya un alto riesgo de recurrencia local, si existe una amplia infiltración perineural, en caso de resección incompleta cuando la reexéresis no sea posible, cuando la afectación de los ganglios linfáticos sea extensa (más de 1 ganglio linfático afectado, afectación de ganglios mayores de 3 cm, invasión capsular) o se afecten los ganglios intraparótideos o cuando los hallazgos histológicos sean de mal pronóstico (Cañueto J, 2018; Maubec E, 2020).


5. Quimioterapia sistémica (QT)

-Se requiere la suma de varios factores de riesgo clínicos (pacientes inmunodeprimidos, tamaño del tumor > 2 cm, presencia de adenopatías) e histológicos (Breslow > 2 mm, tumores mal diferenciados, infiltración nerviosa) para estimar la posibilidad de recurrencia o metástasis del CEC y, por tanto, para elegir el tratamiento más adecuado y la necesidad o no de tratamiento sistémico.

-Por otra parte, se define como CEC avanzado a aquellos pacientes con enfermedad local, regional o distante irresecable que requieren tratamiento sistémico. La cirugía y la combinación de quimioterapia y radioterapia se han considerado durante mucho tiempo el gold standard para estos casos, aunque existen pocos estudios aleatorizados y controlados que proporcionen evidencias para guiar la secuencia terapéutica.

-Se han utilizado diferentes agentes quimioterápicos para tratar el CEC avanzado de mucosas de cabeza y el cuello, pero se necesitan estudios de calidad en cuanto a su utilidad en el CEC cutáneo localmente avanzado (CECcla) o metastásico (CECm). Los fármacos más comunes en cuanto a QT convencional son cisplatino y carboplatino, 5-fluorouracilo y taxanos aunque los resultados han sido pobres. En el CECm, los mejores resultados se obtuvieron con cisplatino en monoterapia o combinado con 5-fluorouracilo (Burton KA, 2016). En un estudio sobre 25 pacientes tratados con cisplatino se obtuvo una respuesta parcial en el 44% de los pacientes y una estabilidad de la enfermedad en el 24%, con una supervivencia media libre de progresión de 5,5 meses y una supervivencia global de 10.9 meses, mientras que la supervivencia global a 3 años fue del 22% (Jarkowski A 3rd, 2016). En una revisión sistemática que incluyó 119 pacientes, la tasa de respuesta objetiva (TRO) con QT oral fue del 20%, con un tiempo medio para respuesta (TMR) de 10 semanas y una duración media de la respuesta (DMR) de 24 semanas; para la QT endovenosa la TRO fue del 68%, con un TMR de 3 semanas y una DMR de 44 semanas; y para la QT intraarterial la TRO fue del 100%, con un TMR de 15 semanas y una DMR de 112 semanas (Behshad R, 2011).

-La detección de mutaciones conductoras clínicamente relevantes en el CEC abrió la puerta al uso de nuevas terapias dirigidas. Su uso se basaba en la observación de que en el CECAR existe una sobreexpresión o sobreactivación del EGFR que activa de las tirosincinasas intracelulares, que desencadenan las cascadas de fosforilación que conducen a la supervivencia celular, la proliferación, la neoangiogénesis y las metástasis. La utilización de inhibidores del EGFR como el cetuximab podría ser útil en el tratamiento del CEC localmente avanzado, recurrente o metastático de cabeza y cuello. Se administra en infusiones semanales durante 6 semanas (dosis inicial de 400 mg/m2 seguido de 5 infusiones de 250 mg/m2), pudiéndose realizar un segundo curso a los 6 meses (O'Bryan K, 2013). Los efectos secundarios con este tratamiento fueron tolerables. Todos los pacientes desarrollaron la erupción acneiforme de los inhibidores del EGFR aunque también se describieron casos de toxicidad pulmonar. En un estudio sobre 12 enfermos con CECcla no resecable tratados con cetuximab y QT basada en el platino se obtuvo una respuesta consistente, aunque de muy corta duración, con toxicidades aceptables (reacciones cutáneas 58%, con un 25% de grado 3 y anemia 10%). La respuesta global fue del 50% y la tasa de control de la enfermedad del 67%. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global media fueron de 6.6 meses y de 14.6 meses respectivamente y la duración media de la respuesta fue de 4.8 meses (Galbiati D, 2019). En otro estudio observacional en el mundo real sobre el uso de la QT convencional o inhibidores del EGFR como tratamiento de primera línea en el CECcla o el CECcm no resecables, se incluyeron 82 pacientes (17 CECcla y 65 CECcm) y la duración media del seguimiento fue de 10,1 meses. Los regímenes más comunes fueron carboplatino más paclitaxel (27%) y monoterapia con cetuximab (24%) y se obtuvo una tasa de respuesta evaluada por el médico del 17,6% para el CECcla y del 18,5% para CECcm (Cowey CL, 2020), lo que representa tasas de respuesta muy bajas.

-Ahora bien, el CEC avanzado posee una elevada carga mutacional en comparación con otros tipos de cáncer, lo que se correlaciona con un aumento de neoantígenos. Por otra parte, se sabe desde hace tiempo la importancia de la inmunodepresión como factor clave en el crecimiento y la progresión del CEC y el papel crítico de la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y la interacción con su ligando (PD-L1) en la inmunovigilancia de estos tumores. Todo ello justificó la evaluación de los inhibidores del punto de control inmune en su tratamiento. Los hallazgos preliminares disponibles sugirieron que los inhibidores del punto de control inmune eran una alternativa potencialmente valiosa para el tratamiento del CECc agresivo (Ribero S, 2017). El cemiplimab es un inhibidor del punto de control inmune (anti-PD1) que ha sido aprobado recientemente por la FDA y la EMA como único tratamiento sistémico para el CEC avanzado (CECcla y CECcm). Están en marcha ensayos que evalúan su eficacia como tratamiento adyuvante o neo-adyuvante combinado con quimioterapia a base de platino o anti-EGFR, que quedan como tratamientos de segunda línea (Maubec E, 2020). Se trata de un anticuerpo monoclonal IgG4 humano de alta afinidad para el receptor de muerte celular programada-1 (PD1). Previamente había demostrado actividad antitumoral en una cohorte de CEC avanzado en fase 1 (NCT02383212) y en el estudio pivotal de fase 2 (NCT02760498). En un estudio reciente se presentaron los resultados de una dosis fija de cemiplimab (350 mg i.v. c3s) en 56 pacientes (grupo 1) y de una actualización a más largo plazo de cemiplimab 3 mg/kg i.v. c2s  de 59 pacientes con CEC metastásico (grupo 3). La duración de la respuesta objetiva a los 8 meses fue del 95.0% y a los 12 meses del 88.9% para los pacientes del grupo 1 y del 51.8% para los pacientes del grupo 3 (Rischin D, 2020).

-También se está ensayando el pembrolizumab en la terapia del CEC cutáneo avanzado. Su perfil de toxicidad parece ser similar al de otros inhibidores de PD-1 o PD-L1, con casos frecuentes de diarrea, hipotiroidismo o erupción cutánea, y casos raros de neumonitis de grado 3 a 5. Pembralizumab, como monoterapia de primera línea, ha demostrado una supervivencia global superior al régimen EXTREME (docetaxel, cisplatino y cetuximab) en el tratamiento del CEC de cabeza y cuello avanzado, con un perfil de toxicidad favorable (Desilets A, 2020). Actualmente, otros ensayos están investigando la seguridad de los inhibidores de PD-L1, solos o en combinación con terapias anti-CTLA-4. Tres ensayos aleatorizados en fase III han demostrado de manera concluyente que la exposición a un inhibidor de PD-1 prolonga la supervivencia en el CEC de cabeza y cuello recurrente o metastásico. Está claro que tales agentes deben usarse en el tratamiento de todos los pacientes con CEC de cabeza y cuello avanzado, incluyendo los cutáneos, que no tengan contraindicaciones para su uso. Dos de estos ensayos mostraron que los anticuerpos anti-PD1 nivolumab y pembrolizumab fueron superiores a QT convencional de segunda línea refractaria al platino en el tratamiento del CEC de cabeza y cuello avanzado. Recientemente, un tercer ensayo aleatorizado en fase III, KEYNOTE-048, mostró que el pembrolizumab con quimioterapia fue superior al régimen cis- o carboplatino, 5-fluorouracilo y cetuximab en todos los pacientes, y que la monoterapia con pembrolizumab fue superior como tratamiento de primera línea en el CEC recurrente o metastásico de cabeza y cuello cuyos tumores expresan PD-L1. El pembrolizumab ahora está aprobado como monoterapia en la enfermedad que expresa PD-L1 o en combinación con quimioterapia para todos los pacientes con CECCCC recurrente o metastásico. Por lo tanto, se necesitan realizar pruebas con biomarcadores PD-L1 de manera rutinaria en este tipo de pacientes, incorporando la tinción de las células inmunes (puntuación positiva combinada o CPS). En el 85% de los pacientes con DP-L1 guiará la elección de la monoterapia con pembrolizumab o pembrolizumab más quimioterapia junto al juicio clínico, hasta que se obtengan datos clínicos más detallados (Zech HB, 2019). Del mismo modo se está ensayando el tratamiento con nivolimab en el CEC recurrente e irresecable del cuero cabelludo (Fujimura T, 2020).


Prevención

-Debido a la evidencia que el CQ es debido a la exposición a los rayos UV se deben recomendar encarecidamente conductas de fotoprevención y fotoevitación (especialmente personas con fototipos claros).

Fotoevitación


Evitar el sol del mediodía (entre las 11 y las 16 horas)

Evitar la exposición excesiva al sol

Evitar las fuentes artificiales de luz ultravioleta (cabinas de bronceado)

Usar cremas fotoprotectoras

Usar ropa que nos proteja de la radiación solar

Limitar las actividades de ocio al aire libre (especialmente entre las 11 y las 16 horas)

Extremar la fotoprotección en los trabajos al aire libre


-En caso de no poder realizar fotoevitación:

Fotoprotección


Usar regularmente fotoprotector de amplio espectro (UVB y UVA) con un factor de protección solar ≥30 en las actividades al aire libre (extenderlo sobre la piel unos 15’ antes de la exposición solar y reaplicarlo cada 30-60 minutos en función de la sudoración y el baño)

(se ha demostrado que es efectivo en la prevención de las queratosis actínicas y los CQ)

Los pacientes especialmente sensibles al sol deben usar fotoprotectores físicos con óxido de zinc u óxido de titanio

La fotoprotección debe alcanzar los pabellones auriculares, la región retroauricular y los párpados.

Los fotoprotectores químicos suelen contener octocrileno y avobenzona.

Utilizar ropa de manga larga y que no sea escotada, sombreros de ala ancha y gafas de sol que filtren UVA y UVB


-Estas medidas están especialmente indicadas en pacientes con fototipos claros o con múltiples nevus, especialmente si son clínicamente atípicos o melanoma, con lesiones precancerosas o antecedentes de carcinomas cutáneos. También son importantes para los pacientes con algún tipo de inmunodepresión en los que deberían ser una parte integral del programa educativo.

-A todas las personas con daño actínico (léntigos postquemadura, antecedentes de queratosis actínicas o de cáncer de piel) se les debe realizar un examen cutáneo de rutina anualmente después de los 40 años.

-Asimismo, se recomienda el tratamiento de las lesiones precancerosas y del campo de cancerización con cremas de 5-fluorouracilo, de imiquimod o de diclofenaco sódico para evitar el desarrollo futuro de lesiones invasivas. Igualmente se puede utilizar crioterapia con nitrógeno líquido o curetaje y electrocauterización (ver lesiones precancerosas al inicio de este capítulo).

-Las intervenciones educativas y conductuales deben dirigirse a los padres de recién nacidos, a escolares y a adolescentes y a trabajadores al aire libre. Han demostrado ser eficaces para mejorar los comportamientos de protección solar. Igualmente son necesarias políticas restrictivas que limiten el uso de cabinas de bronceado. En general, las iniciativas de prevención del cáncer de piel son altamente rentables y se deben alentar todas las medidas de inversión pública para controlar los crecientes problemas relacionados con el cáncer de piel (Green AC, 2017).

-El manejo de los pacientes con piel clara y antecedentes de exposición prolongada al sol que desarrollan docenas de queratosis actínicas y CEC in situ e invasivos es complejo y puede incluir los siguientes pasos:


Extirpar con margen suficiente todos los CEC invasivos

Descartar la existencia de inmunodepresión (leucemia linfática crónica, tratamiento inmunosupresor) e intentar corregirlo

Realizar el tratamiento del campo de queratinización cada 6-12 meses (cremas de 5-FU, terapia fotodinámica, imiquimod)

Seguir de cerca a estos pacientes


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